泰欣生注射液

导读：【通用名】：尼妥珠单抗注射液

【通用名】：尼妥珠单抗注射液

【商品名】：泰欣生注射液

【汉语拼音】nituozhudankangzhusheye

【英文名】：NimotuzumabInjection

【成份】每支10ml含50mg尼妥珠单抗（人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体）、4.5mg磷酸二氢钠、18.0mg磷酸氢二钠、86.0mg氯化钠、2.0mg聚山梨醇酯80。

【性状】本品为无色澄明液体。

【药理作用】泰欣生(尼妥珠单抗)能够竞争性抑制内源性配体与EGFR的结合，阻断由EGFR介导的下游信号传导通路和细胞学效应，从而抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤细胞浸润和转移，增强放、化疗疗效。
药理研究：EGFR是分子量为170KD的跨膜糖蛋白，其胞内区具有特殊的酪氨酸激酶活性。尼妥珠单抗可在体内或体外培养细胞中阻断EGF与其受体EGFR的结合，并对EGFR过度表达的肿瘤具有有效的抗血管生成、抗增殖和促凋亡作用。
毒理研究：在小鼠和绿猴中进行尼妥珠单抗的单次给药急性毒性试验，剂量是临床剂量0.85倍到34倍，未见到毒性反应，单剂量重复给药试验未发现任何毒性迹象。绿猴体内为期6个月的长期毒性试验，分别是人用剂量的2倍和20倍，血生化、心电图、体重、各器官病理组织学检查均未见异常，未见长期静脉注射导致的动物皮肤的损害。应用小鼠和家兔进行的局部耐受性试验，注射局部未见静脉刺激作用。用成人不同组织的冷冻切片进行交叉反应性试验，显示尼妥珠单抗和人体组织（如心脏、血管、肾脏和肺）无交叉反应。尚未进行致癌、致突变和生殖损害的特殊毒性研究。

【生物学特性】
泰欣生(尼妥珠单抗)具有高度人源化、高选择性、半衰期长三大特点。

1:高度人源化，低HAMA反应发生率:
鼠源性单抗具有极强的免疫原性，机体产生的人抗鼠抗体反应（HAMA反应），可对外源的单抗起中和作用，从而降低疗效，并可导致过敏反应。人鼠嵌合抗体由鼠抗体的可变区和人抗体的恒定区嵌合而成，其人源化程度约为70%左右。但由于人鼠嵌合抗体保留了30%的鼠源成分，仍可能诱发HAMA反应。
相较于鼠源或嵌合抗体，泰欣生(尼妥珠单抗)采用了先进的“CDR移植”技术，人源化程度高达95%，大大降低了泰欣生(尼妥珠单抗)在临床应用中引起HAMA反应的几率，安全性更高。

2:相对中等亲合力，高选择性抑制肿瘤细胞:
通过抗EGFR抗体的疗效与药代动力学关系的亲合力窗可以看出：泰欣生(尼妥珠单抗)与EGFR的亲合力为KD=10-9mol/L，处于有利于抗体结合肿瘤组织的窗口范围，保证肿瘤摄取量高而正常组织摄取量低，使用较低剂量即可获得其他抗EGFR单抗同等的疗效，又很少引起痤疮样皮疹、结膜炎等不良反应。相对中等亲合力，高选择性抑制肿瘤细胞。

3:优异的药代动力学，半衰期更长:
泰欣生(尼妥珠单抗)具有与其它抗EGFR抗体不同的药代动力学特性。在系统清除饱和度相应的剂量水平下，200mg泰欣生(尼妥珠单抗)半衰期为302.95小时，药时曲线下面积（AUC）为145931ng/mg·min，半衰期更长，AUC更大，确保了一周用药的可靠性。

【药代动力学】
具有与其它抗EGFR抗体不同的药代动力学特性。在系统清除饱和度相应的剂量水平下，泰欣生(尼妥珠单抗)的半衰期更长，药时曲线下面积（AUC）更大。

共12例晚期上皮肿瘤患者入组药代动力学试验。患者分为4个治疗组（每组3例），分别接受泰欣生(尼妥珠单抗)50、100、200、400mg剂量的单次注射（各剂量组每剂中含有3毫克99mTc标记的抗体）。注射抗体后，在患者注射臂对侧的肘前静脉处收集血液样本，取样时间点分别为注射后5分钟至720小时不等。

研究结果显示：泰欣生(尼妥珠单抗)的血浆清除曲线与双指数方程最为符合，50、100、200和400mg剂量下的消除半衰期（t1/2β）分别为62.91、82.60、302.95和304.51小时。四个剂量的药时曲线下面积（AUC)分别为45/458、145/931、573/612、635/275ng/mL/min，最大活性浓度（Cmax）分别为27/790、36/612、52/713和57/117ng/mL。四个剂量下的中央室表观容积（Vc）分别为2321.96、2823.67、4279.71和7173.99mL，总清除量（CI）为1.08、0.67、0.34和0.76mL/h/kg。

对12名古巴晚期上皮源性恶性肿瘤患者进行了药代动力学观察，其中女性11名，男性1名，平均年龄59.33岁，卵巢癌4例、乳癌4例、肺癌2例、胃癌1例、肾癌1例，静脉注射50、100、200和400mg尼妥珠单抗，其相应的清除半衰期分别为：62、82、302和304小时。
生理条件下，用药24小时不同剂量由尿路排出量占注射剂量（ID）的比例分别是：50mg排出21.1%，100mg排出28.20%，200mg排出27.36%，400mg排出33.57%。
本品在人体内生物学分布的主要器官为肝脏、脾脏、心脏、肾脏和胆囊，其中以肝脏摄取最高。
动物药代动力学数据证实给药后24小时以肿瘤组织药物浓度最高。
尚缺乏在中国人种中进行药代动力学的研究数据。

【适应证】本品适用于与放疗联合治疗表皮生长因子受体(EGFR)阳性表达的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌。使用本品前，患者应先确认其肿瘤细胞EGFR表达水平，EGFR中、高表达的患者推荐使用本品。肝癌、头颈癌、神经胶质瘤、非小细胞肺癌、食道癌、宫颈癌等实体瘤.

【用法用量】
100或200mg泰欣生(尼妥珠单抗)稀释于250ml生理盐水中静脉滴注，输液进药过程在60分钟以上，每周1次，共8次，患者同时接受标准的放、化疗

【注意事项】
1．本品冻融后抗体大部分活性将丧失，故在贮藏过程中严禁冷冻。本品配制的溶液在输液容器中2-8℃时，其物理和化学稳定性可保持12小时，在室温下可保持8小时。储存时间超过上述时间，不宜继续使用。
2．检验EGFR表达水平的操作应由熟练掌握EGFR检测试剂盒检测技术的实验室完成。检验中的某些失误，如组织样本质量较差、操作不规范、对照使用不当等均可导致结果偏差。
3．本品须在有经验的临床医师指导下使用。

【不良反应】
由于泰欣生(尼妥珠单抗)具有高度人源化、相对中等亲合力的特点，在最大限度上保证了患者用药的安全性，与泰欣生(尼妥珠单抗)有关的副反应主要为发热，临床少见痤疮样皮疹、腹泻、结膜炎等副反应，且未见泰欣生(尼妥珠单抗)增加放、化疗的毒副反应；

在中国进行的Ⅱ期临床试验中，试验组70例晚期鼻咽癌患者用药后发热发生率为4.28%，最高体温39℃，对症处理后缓解，不影响治疗；血压下降、头晕发生率为2.86%，最低血压80/50mmHg，休息后缓解，不影响治疗；恶心发生率为1.43%，轻度，可自行缓解，不影响治疗；皮疹发生率1.43%，轻度，可自行缓解，不影响治疗。
在中国人种中进行的晚期鼻咽癌临床研究发现使用本品的不良反应主要表现为：轻度发热、血压下降、恶心、头晕、皮疹等。在70例试验组晚期鼻咽癌病人中发现，Ⅰ度发热发生率4.28%，最高体温39℃，对症处理后缓解，不影响治疗；Ⅰ度血压下降、头晕发生率2.86%，最低80/50mmHg，休息后缓解，不影响治疗；Ⅰ度恶心发生率为1.43%，可自行缓解，不影响治疗；Ⅰ度皮疹发生率1.43%，可自行缓解，不影响治疗。

在古巴和加拿大进行的临床试验发现该药常见的不良反应有恶心、呕吐、寒战、发冷、贫血、血压降低或升高。不常见的不良反应有肌肉痛、运动语言障碍、口干、潮红、下肢无力、嗜睡、丧失方向感、肌酐水平升高、白细胞减少、血尿、胸痛、口唇紫绀。这些不良反应可使用常用剂量的镇痛药和/或抗组胺治疗。

【禁忌】对该药品或药品任一组分过敏者禁使。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇用药
尚未进行重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体对动物生殖影响的研究。但有研究提示EGFR与胎儿发育的调控有关，并可能与胎儿组织分化和器官形成有关。另外，已知人IgG1可以穿越胎盘屏障，因此重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体有可能从母体传输到正在发育的胎儿。尚未在孕妇体内进行足够的和设对照的试验以显示孕妇使用重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体是否会对胎儿造成损害，或重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体是否会影响生殖能力。只有在判断使用重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体的可能收益比对胎儿的可能危害要大时，才可用于孕妇或没有采用足够避孕措施的妇女。在治疗开始前，考虑到重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体治疗对发育中胎儿的可能危害，必须将其可能性如实告知所有女性患者。如患者在接受该药品治疗期间怀孕，必须告知本人该药品对胎儿可能的危害和/或流产的可能风险。

哺乳期妇女用药
尚不了解重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体是否可以分泌至人乳汁，也不了解婴儿经乳汁摄取重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体后可能的吸收和损害。但由于人IgG1能够分泌至人乳汁，并根据在多次给药后的重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体的平均半衰期（82.6±7.9小时），建议哺乳期妇女在重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体治疗期间以及在最后一次给药60天内中断哺乳。

【儿童用药】
18岁以下儿童使用本药的安全性和疗效尚未确立。

【老年用药】
在70例接受重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体联合放疗的患者中，其中4例患者（5.7%）
的年龄等于或大于65岁。尚未确立老年患者使用安全性或疗效方面的特殊差异。

【药物相互作用】
未进行与其他任何药物间的相互作用研究。

【药物过量】：
在每人每次200毫克至400毫克剂量下可以耐受，目前尚未确立使用超过400毫克剂量时的安全性结论。

【贮藏】：本品在2－8℃储存，严禁冷冻。

【包装】：每个小包装内含1支西林瓶，每个中等包装含4个小包装，每个大包装含16个中包装。

【有效期】：24个月

【规格】13.5ml西林瓶装量10ml，尼妥珠单抗浓度为5mg/ml，每支含50mg单抗。50mg/瓶(10mL)×4瓶/中包装。

【批准文号】国药准字S20080001

【生产厂家】百泰生物药业有限公司

【临床试验】一项在中国进行的随机、开放、多中心的Ⅱ期临床试验评价了本品对局限性晚期鼻咽部鳞状细胞癌（Ⅲ或ⅣA-B期）的治疗效果。入组患者137例，试验组70例接受尼妥珠单抗治疗加根治性放射治疗，对照组接受单纯根治性放射治疗。结果显示：

1．肿瘤完全缓解率（CR率）：对治疗结束时、疗后第5周、疗后第17周原发灶、颈部转移淋巴结和总评价的肿瘤完全缓解率（CR率）进行统计分析。治疗结束时试验组的CR率为：原发灶76.56％、淋巴结75.00%、总评价65.63%，对照组的CR率为：原发灶34.85％、淋巴结57.58％、总评价27.27％，两组间差异有统计学意义；疗后第5周，试验组的CR率为：原发灶90.63%、淋巴结89.06%、总评价87.50%，对照组的CR率为：原发灶51.52%、淋巴结72.73%、总评价42.42%，两组间差异有统计学意义；疗后第17周，试验组的CR率为：原发灶92.19%、淋巴结93.75%、总评价90.63%，对照组的CR率为：原发灶63.64%、淋巴结80.30%、总评价51.52%，两组间差异有统计学意义。

2．肿瘤远地转移抑制：全部17周观察期内试验组有1例发生骨转移，对照组中有5例发生包括肺、肝和骨在内的远地转移。本品对肿瘤远处转移作用的临床观察仍在继续。

3．生存质量：治疗前后卡氏（karnofsky）评分和体重变化评价患者的生存质量。试验组治疗后卡氏评分高于对照组，平均体重下降低于对照组，两组间差异有统计学意义，提示本品对患者生活质量改善的意义。
另外，已完成的Ⅱ/Ⅲ期临床试验有：在古巴进行的该药联合放疗治疗头颈癌临床试验；在加拿大进行的头颈癌Ⅱ期临床试验；在德国进行单药治疗儿童神经胶质瘤以及合并手术治疗转移性胰腺癌临床试验。
正在进行的Ⅱ/Ⅲ期临床试验有：在古巴进行该药单药以及联合化疗治疗乳腺癌、食管癌、前列腺癌和宫颈癌、非小细胞肺癌脑转移的临床试验；在加拿大进行该药单药以及联合放、化疗治疗头颈癌（除鼻咽部）、脑转移癌和非小细胞肺癌临床试验；在德国进行Ⅲ期儿童脑胶质瘤临床试验。
泰欣生(尼妥珠单抗)拟在中国进行转移性结直肠癌、晚期食管癌和胃癌、晚期非小细胞肺癌、神经胶质瘤的临床试验。