肺癌的多科学治疗

导读：肺癌的多科学治疗

近30余年来国内外肺癌的发病率、死亡率均于增长中，发达国家中这种倾向更为明显。随着肺癌发病的日益增高，找出病因进行预防固为根本措施，但非短期内能奏效，因此如何开展治疗的研究，提高肺癌治疗效果，使患者得到应有的治疗确为当务之急。 　　肺癌治疗方法分为全身性和局部性治疗，前者包括目前已被广泛采用的化学治疗(化疗)，方兴末艾的生物免疫治疗和辨证论治的中医中药，其中化疗对癌细胞具有明显的杀伤作用，应用最为广泛，但有毒性，生物治疗、中医中药在于调整、增强机体免疫状况，某些作用点位在肿瘤分子生物学水平，基本无毒性反应，然而作用缓慢，重复性差，疗效尚不能令人满意。局部治疗包括手术和放射治疗(放疗)，作用局限。在着手决定治疗方案前必须理解肺癌不是一个局限于肺内的肿瘤，它具有向四周组织器官侵犯，沿血管、淋巴管转移的特 性，即使I期肺癌仍有微小转移灶(micrometastasis)存在之可能，如腺癌在很小(2~3mm)时已有转移之倾向。因此，肺癌治疗原则应根据病期、类型、病变范围、器官功能给以局部结合全身治疗，近10余年多学科治疗己成为肺癌治疗原则，在临床上已被应用及推广。 　　下面就化疗、放疗、手术、生物治疗及多学科治疗作一简介。 　　一．手术治疗 　　1、肺癌手术指征，为I、II期及部分IIIa期CLC，对SCLC己打破了以往认为不适于手术治疗的观点，I期SCLC先行手术切除已得到国内外共识，II期SCLC术前化疗的观点有所不同，仍于研究中，而对期别较晚的III期SCLC应以化疗为主、为先，如化疗成功，病员年龄较轻、全身情况良好，可继以手术治疗。 　　2、手术治疗方案以叶切为主，根治性手术要求完全切除原发灶、转移性淋巴结及肉眼可见的受侵邻近组织，手术中应打开纵膈，细心探查、摘除所有可见的胸内淋巴结，标记所有部位，连同肺标本送检病理。 　　3、术前治疗近年颇受重视，其目的期望缩小局部病变、提高手术全部切除率、控制微转移灶。对恶性度大的SCLC术前化疗要按期而定，I期SCLC不必作术前化疗；II期SCLC国内倾向于采用术前化疗，其理由是II期时已有胸内淋巴结转移(N1)，临床分期有难度，SCLC在确诊时90％以上已有胸内和远道转移，CT、MRI的影像和病理符合率仅50％左右；III期SCLC倾向于化疗后行放射治疗，对年龄较轻、在化疗后估计可以全部切除者，争取手术切除，有报告获27％的5年生存率。CLC诱导化疗，主要对象为估计不能全部切除的III期病员，至于可以根治手术的CLC，术前化疗尚无定论，少数报告结果不一致，于积极研究中。术前放疗可以缩?quot;T"的范围，但对"2"无作用，近日有报告CLC术前三天用白介素II可获较对照组佳的术后生存期。 　　4、术后治疗 　　手术中未能切除的肺癌，术后局部放疗有益已得公认。术后化疗在SCLC中很为重要，对生存期影响大，且需≥3个周期化疗，II、III期CLC术后化疗的必要性较为一致，I期CLC仍属争论。 　　5、其他 　　老年肺癌(≥70岁)或心肺功能不佳病员，如病变≤3cm，部位靠近胸壁可行局部切除，然而术前必须除外胸内器官转移和有无N1、N2。近年经胸腔镜、小切口进行楔形手术切除，可用于高龄、肺功能低下患者，至于肺叶切除尚存在争议，对能否和开胸手术探查一样清楚的找到胸内淋巴结并予摘除，存在疑问，有待今后深入。对于生存率、转移复发、消费、效果、病员K、生活质量等几个方面也应观察常规手术和胸腔镜小切口手术的差别作随机对照研究。 　　二．放射治疗(放疗) 　　放疗是一个局部治疗，在肺癌中应用较为广泛，主要治疗对象为III期肺癌和缓解IV期病员的症状，包括骨、脑转移等用作减症治疗，达到改善生活质量、延长生命的作用。放疗设备近年己逐渐换代，全国各大城市几乎均采用了直线加速器，然而仍有采用钻60者，近年来合体放射治疗(适形治疗)方法受到重视，其特点是照射剂量分布和肿瘤立体形状完全相符，既提高了肿瘤照射剂量，也明显降低了对周围正常组织的损伤。 　　1、肺癌放、化疗联合应用 　　近年通过多个国际多中心随机研究，较一致的认为放疗结合化疗较单纯放疗有较长的生存期，理论上也提示放疗、化疗结合有益。在细胞动力学周期中，放疗杀伤癌细胞作用点为G2、M及G1后期，对S期无作用，而化疗的主要作用点为S期，因此放疗能对化疗抵抗的癌细胞起补充杀灭作用，二者联合治疗的优点不言而喻。再者肿瘤细胞存在异质性和尚有乏氧细胞，影响了放疗的敏感性，某些化疗药物还有增加放疗敏感性，称之为放疗增敏剂，受人重视的药物为顺氯铵铂(DDP)，其它尚有泰素、氨甲喋吟、鬼臼乙叉甙(VPl6)、5-氟尿嘧啶，其中VPl6可加强野生型P53，促进肿瘤细胞凋亡，几乎为正常条件的一倍，泰素可延迟2.4倍肿瘤细胞生长速度，使乏氧细胞有较多机会充氧而增强了放疗敏感性。 　　化放疗(Chemoradiotherapy)为国内外热衷的临床研究，围绕化疗和放疗的时序安排，大致可分为序贯(前后序贯)、同步和交替化放疗三种形式，目前虽尚无确切的证据肯定何者为佳，但多数专家认为同步化放疗能提高局控率和生存率，且化疗倾向于以DDP为主要药物的方案。 　　2、术中放疗 　　对象主要为估计切除不全的IIIb期CLC，目的期望提高全部手术切除率，降低局部复发。这是近年发展的在手术残留部位以电子线进行的一次性大剂量(15~25Gy)照射，手术伤口愈合后再行体外高能放疗。 　　3、脑预防性照射(PCI) 　　SCLC脑转移可达25％~37％，随着生存期的延长脑转移将增加，存活2年以上患者的脑转移达80％，是否需行颅部预防性照射目前仍在研究中。Bu报告了早期的非随机研究共583例，SCLC未接受PCI者，其脑转移发生率为22％；另355例用PCI者脑转移率明显较低，仅8％。国外1980年至1993年的五组脑预防性照射随机分组研究的结果显示能显著降低脑转移的机会，但是并不能提高生存率，因此，观点未见统一，目前倾向性意见是对SCLC脑部预防性照射限于肺原发灶治疗后达CR者，为提高患者的生存质量可考虑预防性脑放疗，对肺部病变末完全控制者无意义。 　　三．化学治疗(化疗) 　　近10年中随着新有效抗癌药物的不断问世及新方案增多，化疗的疗效明显提高，SCLC联合化疗的缓解率(RR)提高到60％~90％，CR达30％~40%，CLC对化疗的敏感性差，70年代联合化疗的缓解率仅15％~20％，近年有明显改善，RR达40％~60％，CR为10％~20％。 　　1、常用于肺癌的化疗药物 　　环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺(IFO)、阿霉素(ADM)、长春新碱(VCR)、长春花碱(VBL)、依托泊甙(VPl6)、威猛(Vumon)、卡铂(C)和甲氨呤(MTX)为SCLC常用化疗药物，单药RR在30~60％间，CLC由于存在细胞的异质性、耐药性及个体差异等因素，制约了CLC疗效的进一步高，为今后有待研究的方向，常用药物中氯氨铂(DDP)在CLC治疗中目前最受人注目，被认为是IV期CLC病员得以延长生命的原因，几乎成CLC联合方案中必不可少的常用化疗药物，又可用作放疗增敏剂。此外，其它用于CLC化疗药物的单药RR≥15％者有IFO、VPl6、丝裂霉素(MMC)、长春花碱酰胺(VDS)、ADM、表阿毒素(EPI)、异长春花碱等。 　　2、肺癌新有效化疗药物简介 　　①紫杉醇类：有2种药物已进入市场，泰素(Taxol)和泰素帝(Taxotere)，都是继春碱类药物后开发的新的抗有丝分裂药物，可促进微管双聚体装配，抑制其多聚化。 　　②喜树碱及其衍生物：是化疗药物中唯一的拓扑异构酶I抑制剂，干扰DNA复制，近年涌现出CPT-11，Topotecan等一批旨在减轻毒副作用和提高疗效的喜树碱衍生物。 　　③健择(Gemcitabine，GEM)：是嘌呤嘧啶类似物，结构类似阿糖胞嘧啶，系其氟化衍生物，较之更易进入癌细胞内堆积，有利于发挥抗癌活性，是一种抗代谢药物。 　　④异长春花碱(NVB)：为长春碱类药物，单药剂量在25-30mg／M2，其主要血液毒性为中性白细胞降低和神经系统毒性。 　　⑤Edatrexate(ETX)：是MTX衍化物，也是一种双氢叶酸还原酶，单药剂量80mg/M2／W，连续12次，CLC的RR l0-30％，ETX联合方案如MMC，VBL(EMV方案)，RR为60％，但毒性反应仍成为限制应用的原因。 　　⑥高剂量表阿霉素(HD Epirubicin)：表阿霉素是剂量依赖药物，近数年来高剂量EPI被作为新药应用于CLC。 3、SCLC和CLC的有效化疗联合方案介绍 　　(1)SCLC有效化疗联合方案的缓解率和评价 RR(％) CR(％) MST(月) 2年生存率 ID ED LD ED LD ED (％) CA0 60-70 CE 70 EP 67 21 7．3 5 不良反应少常于联合放疗 IE 83 65 56 21 IAO 78 IVP 80 适用于混合型 IEP 70 18 12 IAOE 81．3 55 12 7．5 毒性反应以血液为主，对ED好 IEC 76-94 76-100 53-74 22-57 14-16 8．3-13．4 14-33 　 IPE 60-75 IC 95 45 　　备注：I=IFO， O=VCR， E=VP16， C=卡铂， T=泰素　P=DDP， C=CTX， V=VDS 　 　　(2)CLC有效化疗联合方案的缓解率及生存时间 化疗方案 RR(％) MST(W) l生存率(％) MVP 26~69 10~42 　 CAP 54 IVP 46.2 MEHDP 40 NIP 55~60 64 MIP 40 32~36 28 GP 30 8~15 GIP 54 TP 40~50 CPTP 40~48 27 PFL 34，65 30~65 　　注：C=CTX，EHD=高剂量EPI，A=ADM，I=IFO，V=V，E=VPl6， G=GEM，F=5Fu，T=Taxal，L=四氢叶酸钙，CPT=CPT11 　 　　4、化疗治疗转移性(III~IV期)肺癌 　　80年代前后化疗药物的发展明显提高了对肺癌的效果，恶性度最高的SCLC化疗敏感，化疗可延长生命。CLC对化疗不为敏感， 80年代认为化疗只能使病变缓解，对生存期无益，近年随有效化疗药物的涌现，CLC的缓解率有了明显提高，90年代前后，陆续有前瞻随机多中心研究，比较了联合化疗和最佳支持治疗(Best suortive care，C)IV期CLC疗效的研究，在1982年~1993年8篇国际报导中共1400例转移性CLC，有6篇结果认为联合化疗组MST明显优于最佳支持治疗组，P值在0.005~0.05间(表3)。这类化疗方案均以铂类药物为基础，国际中给予评价认为IV期CLC生存期的改善和铂类化疗药物有关。 表3转移性CLC化疗和C组的MST随机研究 作者 年份 化疗组(周) C组(周) P值 Cormier 1982 30.5 8.5 0.005* Gang 1988 19.9 14.4 0.09 Ra 1988 32 17 0.04* Woods 1990 27 17 0.02* Collerim 1991 8.5 5 0.15 Kaa 1991 21.6 16 0.05* Quoix 1991 27.5 9.7 0.03* Wiliam 1993 27.6 11.8 0.05* 　　5、外周血干细胞支持下的高剂量化疗 　　一般来说化疗疗效与剂量相关，文献报道提高剂量2倍可增加10倍杀伤肿瘤能力。大剂量化疗克服耐药，但副作用大，外周血干细跑支持下的高剂量化疗为解决化疗所导致的严重骨髓抑制提供了有效的解决方法，从而有可能通过高剂量化疗达到常规剂量所无法达到的疗效，SCLC对化疗敏感是外周血干细胞支持下高剂量化疗的优选对象，目前国内外已开展了外周血干细胞支持下的高剂量化疗，研究结果表明能增加SCLC的完全缓解率及无病生存期。是否可提高SCLC的长期生存率有待研究的深入和试验的扩大。上海市胸科医院于1997年开始探讨外周血干细胞支持下合并大剂量化疗对SCLC治疗的研究，至今己完成19例，与同时期用常规化疗的20例SCLC比较，结果两组RR分别为100％和85％，高剂量化疗中CR 3例(占25％)，PRl6例(占75％)，有效率(CR+PR)为100％，中数生存期以高剂量化疗组为佳，分别为18月和11月，有统计学意义。 　　6、特殊途径的化疗 　　(1)腔内治疗 　　CLC若病变近于肺边缘可直接侵及胸膜或心包而构成大量胸腔或心包积液，尤以前者较为常见，因积液压迫肺或心脏影响器官功能，明显降低了生活质量，对胸腔积液而言，以往单纯穿刺抽液难以奏效，而胸壁切开插管(粗达＞2cm)闭锁引流，创伤、痛苦较大，病员往往不能耐受，肺癌多发于老年人更是不适于应用。1972年首由上海市胸科医院采用硅胶管插入胸腔内引流，尽量排出胸液后，注入化疗药物或生物缓解调变剂(BMR)，化疗药物包括DDP 60~80mg、MMC 6~8mg、ADM 60~80mg等，其缓解率可达60~90.1％间，必要时可再次注入，见效后肺脏的扩张有利于肺内肿瘤的暴露，对放疗、化疗定位、评价有益，也为下一步治疗原发肿瘤提供条件。胸腔积液量如大于2个肋间适于细管插管胸腔引流，少于2个肋间可作胸腔穿刺抽液注药，迄今己行约万例，副反应主要为短期发热、胸痛等。 　　中等量以上的癌性心包积液采用插细管缓慢引流，以免抽液太快，突然减压而诱致心排量降低，发生低排量休克，有致死的威胁，液体排后注入治疗药物，如ADM、DDP等，RR达80％左右。此外，局部淋巴结、皮下小结注药也见用于临床。 　　(2)支气管动脉化疗 　　选择性支气管动脉灌注(BAI)抗肿瘤药物可以增加肺内肿瘤靶器官的药物浓度，可提高化疗在肺部肿瘤的疗效，国内报导采用DDP、MMC+DDP、DDP+5Fu等进行支气管动脉化疗缓解率达80％，对肺门、纵膈淋巴结转移也可有一定疗效，联合放疗可使RR达到92.3％，但BAI毕竟是一个创伤性检查，且支气管动脉灌注化疗药物2~3次后，多数出现支气管动脉狭窄，以致不能再作BAI，虽然BAI化疗的局部RR优于全身化疗，然而肺癌是一种全身性疾病，只采用局部治疗是不足的，从上述情况看来BAI应该用于病变局限在胸内，如III期CLC，由于局部效果好用作诱导治疗应该有益。对于IV期肺癌，BAI的指征合理性较小，但可用以减轻原发癌灶所致的严重症状，如允许的话联合用全身性化疗可能更为合适。 　　四．生物治疗 　　生物治疗是一种有扩大本身免疫活性细胞，提高人体对肿瘤细胞杀伤能力的治疗，既具有自身肿瘤细胞高度识别力，且毒性反应低，这种治疗受到医患欢迎。70年代末以前，其临床疗效尚不理想，80年代后随着免疫生物学、肿瘤免疫学及分子生物学的迅速发展，遗传工程、细胞工程技术日益成熟，90年代后免疫生物治疗又作为肿瘤治疗的重要组成部分，目前免疫生物治疗肿瘤尚无完整和足够的资料可具体提出其在肿瘤治疗中的适应症、给药方法和剂量，但经过多年临床实际应用已有了初步结果，其作用机制并不单属免疫治疗，更重要的是在于抗肿瘤新生血管形成，以控制转移、复发，然而这并不意味着可以取代目前的肺癌常规治疗。 　　肺癌生物治疗临床报告不多见，局部治疗应用较为广泛，如癌性胸腔积液引流排液后注入生物缓解调变剂(BRM)，包括CP(短小捧状杆菌)，OK432(沙培林)、胞必佳，高聚金葡素、白介素II、干扰素、LAK、香菇多糖等。BRM全身应用尚无可靠随机对照研究。细胞因子主要用作辅助治疗，其中应用最多的为干扰素(IFN)，可分为α-IFN、eta;-IFN、γ-IFN三种，其应用大致可分为全身治疗、放疗、化疗增敏治疗和术后辅助治疗。剂量在100~300万／次，2~3次／周，皮下或肌肉注射，白介素II(IL2)为应用于肺癌中次于IFN的细胞因子，此外，IL2+LAK治疗手术切除不全III期CLC有随机报告，可提高术后生存率。 　　基因治疗大致可分为基因替代(gene replacement)、基因修饰(gene modification)、基因添加(gene addition)、基因补充(gene sulement和基因封闭(gene flock)，其中以基因添加为目前较为推祟的基因治疗策略，系额外地将外源基因导入细胞使其表达，有报告9例CLC以WtP53直接注入肿瘤，内6例发现凋亡细胞百分比增高，7例中3例肿瘤缩小，已进入临床前试验，但尚无适当运载系统影响试验，但至今未见有关肺癌的完整报告。 　　五．多学科治疗 　　多学科治疗(multimodality therapy)亦称为综合治疗或多方法学治疗，在人类与肺癌的长期斗争中，人们已经认识到任何单一治疗的不足，肺癌作为一种全身性疾病，不论是局部或全身治疗均有其各自局限性，于是萌发了局部与全身治疗的有机结合，以发挥两者各自的优势，互补所短，由此多学科治疗应运而生。经过多年临床探索，积累经验，调整策略，逐步形成了一套理论与方法，并在肺癌等实体瘤的实际治疗中获得较好疗效。近年来，多学科治疗己成为实体瘤治疗的主要趋向。 　　(一)肺癌多学科治疗的理论基础 　　肺癌原发于支气管和肺组织，具有易侵犯邻近组织或循血道、淋巴道向远处形成微转移灶的特性，从而造成治疗失败，这就决定了治疗上的复杂性和艰难性。目前治疗方法有2种，局部治疗有手术、放疗、BAI等，它们针对原发灶有较强的局部作用，其中以手术治疗效果最佳，可从肉眼所见相对干净地切除原发癌灶，但无法发现少量癌细胞向外侵犯的情况；其次手术的出血和挤压亦可造成癌细跑局部种植和循血道、淋巴道到达远处，形成微转移灶；及手术创伤可构致免疫力低下，均可导致日后的局部复发和远道转移，这是局部治疗的局限性。全身治疗包括化疗、生物治疗和中医中药。其中，以化疗较成熟，它们对原发灶和微转移灶均有抑制及杀伤癌细跑的能力，但对原发灶的针对性不如局部治疗，毒性反应的控制虽有较大进步，但有待进一步改进。因此，根据病人身心情况和病期，结合肺癌组织类型的生物学行为和发展趋势进行全面衡量，科学地综合局部和全身治疗的优势，全面地有计划地制订多学科治疗方案，使其具有局部和整体观念，符合临床现实情况，取得了较好疗效。 　　(二)多学科治疗的基本原则 　　病期检查能反映病期的早晚和对机体影响的程度，结合病人的身心情况进行综合评估，权衡利弊，制定治疗方案，这是多学科治疗的基础。 　　1、组织学类型的决定为制定多学科治疗中必不可少的一项： 　　即使不能分出具体类型或临床诊断，也应根据临床病程、影像诊断及细胞、组织学分辨为SCLC或CLC，以求较正确制定合适的治疗方案。 　　2、务必做好TNM分期，病期是多学科治疗选择方法的重要条件： 　　TNM分期检查对判断病情轻重，选择治疗方法和制订最佳治疗方案起决定性意义，临床不乏因勿视分期检查贸然手术，术后数月出现脑、骨等部位的转移，导致病员接受不必要的手术痛苦，甚至加速病情恶化，临床分期检查精确性虽逊于手术分期、病理分期，但可以较早确定原发灶大小、病变范围和有无远道器官转移，考虑局部治疗与全身治疗何者为妥，具有决定性作用。 　　3、以病员为中心： 　　目前肺癌的各种疗法对病员均有一定的损伤，如外科手术的创伤、放疗和化疗的毒副反应，病人能否承受值得考虑。因此治疗前必需了解病员的体质状况，包括年龄、性别、K评分，进行各项检测包括血象和重要脏器如心、肺、肝、肾功能测定，了解有无其它伴同的疾病。此外，精神心理状况也应注意，有些病员可因病情悲观绝望，放弃诊治而丧失治疗机会，医护人员多关心、多解释，以消除其顾虑，促使其重新振作精神，树立与疾病作斗争的信心，更好地配合诊治。 　　(三)深刻认识肺癌的难治性 　　1、癌细胞存在异质性异质性的癌细胞对化、放疗敏感性不同，当敏感的癌细胞被杀灭后，异质性癌细胞被反馈刺激而大量增殖补充，在ClC中表现更突出，为治疗上棘手的问题。 　　2、重视肺癌细胞生物学行为，有助于估计病情发展趋势不同组织类型的肺癌有不同的生物学行为。可从倍增时间(TD)、转移快慢、全身状况、恶性程度及对放疗和化疗敏感性等生物学行为来加以评估，SCLC倍增时间最短，仅75.9天，生长迅速，转移快，恶性度高，但对化疗和放疗最敏感，所以化疗是SCLC治疗必不可少的重要组成部分。CLC中，鳞状细胞癌和腺癌占绝大多数，鳞状细胞癌倍增时间居中为92天，局部增长为主，转移慢，对放疗和化疗敏感性差于SCLC而强于肺腺癌。肺腺癌倍增时间为168天，原发灶增长虽然不快，有时表现较为缓慢，但易有远道转移的倾向，临床不乏见到原发灶≤2~3cm而有远道转移者，如先出现脑部症状被诊为"脑瘤"而手术，经病理诊断为"转移性脑瘤"，其后才发现肺部病灶仅1.7cm，方知源于肺腺癌。此外，肺癌的混合型也不少，电镜下约40％的鳞癌和腺癌混有另一型，光镜的分辨率低于电镜，临床上单以光镜作常规分型有一定偏差，也可解释临床上发现鳞或腺癌有双重生物学行为的原因；其次，放疗和化疗过程中或治疗后亦可发生组织类型的改变，以SCLC为例，初治患者中混合型仅占1.2％，经放疗后有6％纯SCLC转化为小-大细胞型，化疗后的SCLC手术标本中有50％． 　　以上混有腺癌或鳞状细胞癌。这些组织类型的变化也是改变对化疗敏感性的原因之一，为治疗上棘手的问题，上述情况在治疗时亦应考虑。 　　3、肺癌分子生物学表达和化、放疗敏感性相关 　　文献报告中，己知很多癌基因、抑癌基因和化疗敏感性相关，如腺癌中K-ras基因表达者，恶性度高，对放疗和顺铂等药物不敏感，Cer2基因的过度表达在肺腺癌有易浸润和发生固有耐药性的特性。初治的SCLC有N-myc过度表达者提示浸润性强、对化疗不放感。这些肺癌分子生物学的改变可作为基因水平上判断对化、放疗的敏感性，对指导治疗有一定的实用价值。 　　4、肺癌细胞的耐药性 　　随着抗肿瘤药物的广泛应用，耐药性成为临床肿瘤化疗失败最常见和最难克服的问题之一，按耐药性质可分成2种，⑦固有性或称原发性耐药：从治疗一开始即表现出对药物的高度耐受；②获得性或称继发性耐药：即从治疗后逐渐形成的耐药性，耐药的癌细胞亚群比例亦随之增加。耐药发生的原因是多因素综合的结果，包括肿瘤细胞异质性，也涉及患者年龄、器官功能、酶和内分泌等的内在环境因素有关，其中尤以肿瘤细胞的耐药与基因扩增及其表达产物的相关性更大。目前已知P-糖蛋白基因被称为mdr多药耐药基因，其中mdrl基因表达水平和人癌细胞的多药耐药成正比，其拷贝数可扩增数十甚至上百倍，耐药细胞株P-g表达可升高到占细胞膜总蛋白量的70％，可耐受化疗剂量增加到成百上千倍，CLC标本上P-g表达明显高于SCLC，符合临床所见，但在同一标本不同部位P-g表达水平不同，提示P-g表达分布的不均性。谷脱甘肽S转移酶是正常人体中具有灭活排除有害物质作用，也包括抗癌药物在内，如其含量过高，必然降低化疗药物的有效作用，谷胱甘肽(GST)有3个同功酶， 其中GSTα增加对烷化剂、蒽醌类药物的耐药有关，GSTЦ和亚硝基类抗癌药的耐药有关，GSTII为肿瘤组织中最常见的一种同功酶，它和顺铂耐药有关，此外，它还和丝裂霉素(MMC)、长春新硷(VCR)、阿霉素(ADM)耐药有关。上海市胸科医院曾测定CLC 44例标本中的GSTi;表达，结果原发部位肿瘤细胞表达的GSTi;低于胸内淋巴结，分别为25％和60％，且期别晚者表达较高。总之耐药基因的测定为选用化疗药物提供信息，可籍以提高化疗效果，目前正于积极研究探索中。 　　5、肺癌血管生成异常活跃 　　正常组织的血管内皮细胞处于增殖休止状态，需经数月甚至数年才更新一次，然而肺癌中血管增生异常活跃，这种过度的血管生成为肿瘤细胞快速生长提供了营养，同时新生的肿瘤血管不同于正常血管，易被肿瘤细胞穿透，为肿瘤细胞进入血液和淋巴循环提供了最直接的途径。肿瘤新生血管的多少和微转移灶的存在、转移密切相关，也是构成复发、转移的主要原因之一。许多文献报道血管内皮生长因子(VEGF)为肺癌肿瘤血管形成的主要正向调节因子，也受广泛重视。上海市胸科医院分析127例手术治疗的I~IIIa CLC中VEGF及多个生物因子(如肿瘤微血管密度MVD、P53、PI、DI)联合VEGF对术后生存率的影响，结果VEGF高、低表达l、2年生存率相近，3、4、5年生存率以高表达者为低，但无统计学意义，P＝0.2715，同时发现I期CLC中VEGF高、低表达间生存率的差别较II、III期明显，P＝0.0643，近于有意义，在VEGF联合其它生物学检测中和P53的联合表达以两者均阴性组年生存率最佳，明显优于任一项阳性组和两者均阳性组，其5年生存率分别为64.1％和35.71％、38.26%、 36.36％，有统计学意义，COX单因素分析P＝0.0322，多因素分析P＝0.0239，同样VEGF+PI联合表达也以两者均阴性组明显优于其它三组，P＝0.0070(单因素)，P＝0.0026(多因素)，但VEGF和H-ras、C-er2、DI等联合末见生存率差别，上述果支持以单一VEGF作为CLC预后指标是不足的，联合P53或PI才可显示和预后的相关。 如何控制肿瘤血管形成这一关键，虽然文献报导甚多，但较多为实验研究，己知具有血管生成抑制作用的抑制剂不少，如肝素、肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(αIFN)等，进入临床研究应用尚属少数，其中αIFN己进行临床研究，近日也有认为γINF似较αIFN可能更有意义。我院在I期CLC术后曾对29例作随机研究，以αIFN作术后辅助治疗，术后五年生存率较高。 　　(四)局部与全身治疗有机组合是多学科治疗的核心 　　局部与全身治疗的作用机制不同，各有所长也各有所短，如何按不同期别进行局部与全身治疗最优化的组合，更好地发挥两者的互补性，于是出现了形式多种的组合方案。从类型、病期、全身状况、器官功能、病程等综合分析，决定治疗方案，企图找出最适合的治疗模式，又能进一步提高疗效。如SCLC由于恶性程度高，全身、局部转移侵犯的倾向性大且对化疗敏感，因此除I期外，不论哪一期应以化疗为主，III期以下在化疗有效后仍应建议采用局部治疗，包括手术或放疗以求去除化疗后局部仍有25％的复发可能性，手术或放疗后为防止微转移灶的发展，术后仍需给予化疗，治疗方案结束时可考虑用小剂量干扰素。这些为当前多学科治疗研究的主要内客，充实丰富了多学科治疗的内涵，更促进了多学科治疗的发展。 　　总之，多学科治疗有其理论基础，亦符合临床实际，又有一套客观评估病人身心和病情的方法，结合肺癌组织类型的生物学特征来估测病情发展的趋向，采用现有的治疗手段，尽可能综合局部与全身治疗优势，合理地有计划地制订出多学科治疗方案。所以，多学科治疗的构思严密，有较强的科学性，有一定的法则可遵循，决非是局部与全身治疗任意的凑合。 　　(五)多学科治疗方案的研究 　　手术、放疗、化疗是肿瘤治疗的三大支柱，也为多学科治疗方案中主要的方法。随着生物高科技的发展，很多生物制品的生产如干扰素、白介素、肿瘤坏死因子等，免疫活性细胞过继输注技术如IL-2/LAK也相继入选临床应用，参加到多学科治疗方案中，己取得一定的较好的结果。 　　1、CLC多学科治疗 　　(1)手术前治疗：手术治疗对IIIa．期病员的效果较差，其中尤以N2(纵隔淋巴结转移)的存在为主要构成预后不良的原因。因此，术前给予化疗或放疗，以求缓解病情，提高手术切除率和生存率的研究屡见报告。有2个单位共175例可手术切除的IIIa期CLC进行术前治疗研究，采用MVP方案(丝裂霉素、长春地辛、顺铂)2~3个周期，获64％~72％的缓解率，56％~65％全部切除率，8％~14％手术标本中末见癌细胞，称之为组织学全部缓解(HCR)，中位生存期为19~18.6个月，3年生存率为40％~41％，至于术前放疗对IIIa期ClC虽可改善切除率，但对生存率无益。 　　(2)诱导治疗(Induction therapy或Neoadjuvant therapy)系指病变范围大，估计手术不能完全切除的III期为主的CLC，以化疗创造手术条件。国外14家医院共680例，采用顺铂为主的MVP方案化疗2~3周期后，其缓解率为40％~69％，手术率为15％~90％，全部切除率为29％~53％，中位生存期为9~22个月(中数值16个月)。1年生存率为43％~68％，仅1家报道5年生存率为26％，但诱导治疗的手术死亡率偏高。化疗虽也可造成肺纤维化而影响肺功能，尤以丝裂霉素会降低肺弥散功能。但诱导治疗的结果似乎利大于弊，值得进一步研究。此外，亦有用放疗作诱导治疗并有一定作用，但只能缩小T3或T4，对纵隔淋巴结转移作用不大。支气管动脉化疗的局部作用强，副反应少，在静脉化疗失败后仍可采用该法作诱导治疗。 　　　(3)非根治性手术的多学科治疗：手术时因局部外侵的范围过大或解剖困难，以致切除不完全。外科医师往往局部放置金属环，日后作放疗定位用。放疗后加用化疗经临床研究，其效果不满意，对生存率无益。 手术切除不完全的II期和IIIa期CLC在多学科治疗基础上，加用免疫活性细胞过继输注如IL-2／LAK对生存率预后的影响，日本报道了105例末全部切除的CLC，术后1个月内开始进行规范治疗，肺内有残余灶者用MVP方案连续2次；病变残留位置在膈部、胸壁或心包采用40~60Gy局部放疗；有癌性胸腔积液或胸膜播散者则胸腔内注入顺铂20mg，丝裂霉素10mg数次，直到胸腔积液的癌细胞转为阴性，再继续注射0K-432；支气管残端阳性或胸内淋巴结转移切除不完全者加40-60Gy放疗；如上述2种情况同时存在，则按肺内残留病灶处理。规范治疗结束后将全组随机分成加用IL-2/LAK组和对照组。最初1~2次LAK细胞取自外科切除的癌性淋巴结，进行淋巴细胞和IL-2培养2~3周，然后贮存在液氮中待用。应用时先以IL-2(3.5~7)&time105溶于1000ml生理盐水中静脉滴注连续3天，然后将(1~5)&time109LAK细胞溶于50ml生理盐水中静脉滴注。备用的LAK细胞用完后，采自血制备LAK细胞。每2~3个月进行1次，持续2年。如病变复发，按药敏试验结果用药。结果发现，单纯规范治疗者7年生存率为12.7%，加用IL-2/LAK组为39.1％，P＜0.01，其中肺腺癌规范治疗组7年生存率为5.2％，加用IL-2/LAK组为38.9%，P＜0.02。这是一篇样本较大，采用随机对照研究，说明手术、化疗、放疗和生物治疗多学科治疗对手术切除不全CLC的作用有利于长期生存率。 　　　(4)不能手术III期ClC的放疗多学科治疗：放、化疗联合治疗的疗效优于单作放疗，已于前述。 　　　(5)术后治疗：II期和III期CLC根治性手术者术后化疗的意见较为一致。但I期CIC术后辅助治疗研究资料结论不一。如有报道采用免疫调变剂BCG作术后治疗，获较高的5年生存率。其后未见类同的报道。究竟术后有无治疗的必要？采用什么方法?为此，国内多中心协作组进行了探索。I期CLC的病人术后随机分成免疫、化疗和单纯手术3个组。免疫组以干扰素为主，或合用IL-2，持续6~12个月；化疗组以MVP方案为主，疗程4~6周。结果免疫组生存率优于化疗组，P＜0.05，1~3年生存率分别为97.1％、93.9％和90.3％，比较稳定，化疗组 1~3年生存率分别为96.1％、78.1％和76.2％。 　　2、SCLC多学科治疗：SCIC I~III期的多学科治疗方案已被较普遍的接受，I~IIIa期SCLC治疗方案已如前述。对IIIa期和IIIb期SCLC国际上较多也倾向于化疗、放疗、化疗的多学科治疗，IV期SCLC应以化疗为主，以放疗来缓解、减轻症状如脑转移、骨转移的姑息放疗，以求减轻痛苦，改善生活质量和延长生存期。 　　3、由肺癌所引起脏器功能减退的处理 　　如肿瘤位于或邻近支气管腔内可产生支气管腔狭窄和受压，易造成继发性感染，应及时作抗感染治疗，有窒息危险时可作支气管腔内后装置、微波、激光治疗或安置支气管支架，保持气道通畅。如病灶侵犯胸膜产生胸腔积波，压迫肺脏，可插管引流放液，既能缓解症状，又可搜索肺内病灶。有少数病人以肺部炎症或胸腔积液为肺癌的首发症状，值得重视。 　　4、晚期肺癌的多学科治疗 　　晚期肺癌原发灶大，又侵犯邻近脏器，更有多处远道转移灶，患者体质虚弱，营养低下。化疗是唯一能兼顾局部与全身的方法，可以延缓病情的发展。但应考虑病人对化疗的承受力，支持治疗及化疗毒性反应的防治措施要重视，以改善患者体质，最大限度地减少、避免毒性反应的出现。局部治疗如放疗可缓解骨，脑转移症状，推迟局部病灶发展有利。如有心包积液，更应积极处理，因可发生心包填塞而致命，不能掉以轻心。 以往缺乏控制毒性反应的有效药物，因此支持疗法与化疗何者对晚期肺癌有利，争论不休。近年国外多中心研究己表明对IV期CIC，化疗组生存期优于最佳支持治疗，己获得共识。 　　(六)肺癌多学科治疗方案报荐 类型／期别 I II IIIa IIIb IV SCLC 手术+CT CT+手术+CT* a．CT+RT+T* b.CT+手术+CT* CT辅以RT CT为主 CLC 手术* 手术+CT 手术+RT+CT 或CT+手术+CT CT+RT CT为主 　　备注 *治疗结束而无病(disease free)可行6月以上干扰素治疗 　　CT＝化疗，RT＝放疗