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以5-FU为基础药物的化疗方案和疗效

2009-07-24

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导读:以5-FU为基础药物的化疗方案和疗效

  

  5-氟脲嘧啶(5-FU)应用于大肠癌临床治疗已有40余年,是治疗大肠癌最有效的药物。Buyse等综合了先前所有随机对照辅助化疗资料认为,以5-FU为基本药物的化疗确能提高生存率,尽管这种差异较小,并且需要大样本才能体现出来(死亡差异度为0.83)。    5-FU为周期特异性药物,在人体内转化为其活性代谢物抑制胸腺嘧啶苷酸合成酶,阻断胸腺嘧啶脱氧核苷形成,干扰DNA形成,主要杀灭增殖周期S期细胞。以往有研究采用口服方法给药,认为无助于提高无瘤生存率和生存率,因为5-FU在每个病人的生物利用度有较大差异,缺乏可比性。日本结直肠癌化疗组认为,采用口服5-FU化疗方案对于Duke、C期直肠癌能提高生存率10%~15%,对于DukesC期的结直肠癌也取得了相同效果。通过静脉给药,目前有两种方案,即静脉滴注、静脉注射。5-FU的半衰期短(8~20分钟,平均16分钟),滴注可以维持有效血药浓度,增加S期肿瘤细胞的暴露,发挥更好的瘤细胞减灭作用。    在大肠癌治疗过程中滴注,5-FU不但可以加大剂量,同时还可以减轻骨髓抑制等副作用。实际上在对转移性大肠癌病人治疗中也证实较静脉注射的有效率高,生存时间长。近年来更倾向使用静脉滴注。理论上认为术后化疗越早越好,但术后围手术期化疗经常受各种因素的制约,绝大多数临床试验于术后4周内开始。

  (一)MOF方案

  将5-FU、长春新碱、甲基亚硝脲(Me-CCNU)联用,即MOF方案。A的C-01试验认为MOF方案能显著提高无瘤生存率及总生存率,单纯手术组的复发危险、死亡危险分别为辅助化疗组的1.29和1.31倍,而随后进行的C-03试验证实,5-FU加叶酸(LV)化疗组较MOF化疗组疗效好。MOF方案不仅毒副作用大,而且在治疗过程中有引起白血病的危险,在结肠癌的辅助化疗中已为5-FU加LV方案及5-FU加LEV所替代。对于直肠癌,A的R-01也得出与C-01相同的结论。随后的NCCTG794751和NC-CTG864751、GITSG7189研究均否定Me-CCNU在MOF方案中的作用。直肠癌标准辅助化疗方案未确立,但5-FU加LV方案已趋于主流。

  (二)5-FU加LV联合化疗方案

  LV为近20年来发现的最有效的生物调节剂,其通过与5-FU在体内的活性代谢物——氟脲嘧啶脱氧核苷酸(FDUMP)和胸苷酸合成酶(TS)形成稳定的三重复合物,抑制DNA的合成,进一步增强5-FU的疗效。在对DukesD期的病例治疗过程中发现其有效率较单用5-FU提高1倍(23%∶11%,P<0.05)。应用于辅助化疗,所有的大规模临床试验均认为此方案有效。争论的焦点在于联用大剂量LV(>200mg/m2),还是用小剂量的LV(20mg/m2)。INT-0089对照试验认为,联用大剂量LV与小剂量LV无疗效差异(平均随访期大于4年)。AC-03发现,5-FU加用大剂量LV组较对照组(MOF组)分别能提高无瘤生存率和总生存率9%和7%。而MayoClinic为代表采用低剂量LV治疗组研究也发现无瘤生存率和总生存率提高14%和12%,差异均有显著意义或极显著意义。    一般认为,大剂量LV毒副反应较大。但也有资料认为白细胞减少、中性粒细胞减少及口炎均以小剂量LV多见。近年来更倾向于联合应用大剂量LV,术后应用6个疗程方案。

  (三)5-FU加左旋咪唑联合化疗方案

  nCCTG报道5-FU与左旋咪唑(LEV)合用治疗Duke2、C结肠癌较单纯手术组无瘤生存率提高。之后的INT0035证明此方案能提高DukesC期无瘤生存率17%、总生存率13%,对于Duke2期则能提高无瘤生存率8%。1990年,美国NCI调查会议将此方案列为DukesC期大肠癌的标准辅助化疗方案,对于Duke2则推荐使用。    近年来有不少资料对于LEV作用提出质疑。①LEV在血中达到的浓度并无免疫刺激作用。②LEV在细胞内达到的浓度并不能起到抑制磷酸水解酶而提高5-FU药效的作用。③LEV通过刺激瘤细胞HLA-1抗原表达从而使其被免疫系统识别和消灭至今缺乏依据。④大规模临床随机对照试验对其在DukesC结肠癌辅助化疗中作用的肯定,可能是仅仅达到了满足试验的足够病例数、足够的治疗周期和5-FU剂量强度,与LV的作用无关。较多资料认为5-FU与LEV方案至少与5-FU联用LEV方案疗效相同。LV与LEV同属调节剂,三药联合方案能否比两药联合方案有更高疗效尚未不明确,INT0089报道5-FU加IEV方案与5-FU加LV方案及三药联合方案无疗效差异。相应的直肠癌手术后化疗INT0114研究也得出相同结论,而毒副反应在三药联合方案显著上升。

  其他如卡介苗素(BCG)和干扰(IFN-α)作为免疫调节剂尚有争议。IFN-α加入至以5-FU为基础药物的化疗方案中能提高DukesD期病人的有效率,但同时也增加了毒副反应。其他有研究将甲氨喋呤、丝裂霉素、顺铂应用于DukesD病人,在取得一定有效率的同时也带来了严重的副反应。5-FU的前药物(pro-drug)在体内代谢为5-FU从而发挥作用,日本有报道卡莫氟(camofur,HCFU)较单纯手术组能提高14%的无瘤生存率,Nakazato等报道应用优福定(UFT)也取得较好疗效。最近的荟萃分析进一步对5-FU衍生物疗效作出肯定,但1年长期口服5-FU衍生物的实用价值尚待进一步探讨。

(编辑:李丽娟)

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[关键词: 肠癌 治疗 ]

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