原发性肝癌外科治疗的现状和展望

导读：原发性肝癌外科治疗的现状和展望

　　原发性肝癌(以下简称肝癌)的治疗，经过了长期探索和经验积累，获得了一个肯定的结论，即以肝切除术为代表的外科治疗仍是首选治疗方法，其它综合治疗可进一步提高外科治疗的疗效，两者结合形成了外科综合治疗的概念。

　　1 已经建立的几种外科综合治疗模式

　　1.1 肝癌术后的抗复发综合治疗：肝癌切除术后的5年复发率高于60%，小肝癌亦在40%以上，因此有效的抗复发治疗对提高肝癌外科疗效十分重要。目前的抗复发措施主要有放射介入治疗(TACE)、全身化疗、区域性化疗、免疫治疗、中医中药等。东方肝胆外科医院一组对大肝癌(>5cm)术后行TACE(n=136例)的结果表明，TACE组术后5年生存率为26.3% 而对照组为20.1%(lt;0.05)。全身化疗在肝癌抗复发治疗中的价值尚难被肯定，其中小剂量口服化疗药物应用后显示一定疗效，但合并肝硬化的患者往往难以耐受足够疗程的治疗。与之相反，免疫治疗由于副作用较微而易于被临床接受。我院一组肝癌切除病例中，45%的患者术后接受干扰素、胸腺素、多糖类免疫刺激剂等免疫治疗，治疗组(n=776)1年无瘤生存期为23.1个月，而对照组(n=949)仅9.3个月(lt;0.01)。区域性化疗常用肝动脉或门静脉置管或加化疗泵，本院资料表明：该方法1年复发率为27.3%，显著低于对照组的56.7%;肝动脉和门静脉双插管置泵化疗的作用更好。临床上常需多种方法联合应用，在肝脏储备功能能耐受的状况下，根治性切除术后TACE+免疫治疗+小剂量化疗应是目前较为有效和实用的治疗方案，一组资料(n=103)表明其5年复发率为19.4%，5年生存率达84.65%。

　　1.2 巨大肝癌的综合治疗：80年代初以来确立了一个巨大肝癌治疗模式，即对不能根治性切除的巨大肝癌先行综合治疗，待肿瘤缩小后再行切除，被称为“二期切除”。使大肝癌变小的途径有外科或非外科性的综合治疗，目前临床上以TACE最为常用。20多年来这一模式逐步得到了肯定，但在具体实施过程中也出现了新的问题，对“二期切除”概念的进一步明确提出了挑战。如：①巨大肝癌的“可切除性”尚不明确，受经验、技术和条件等因素制约的程度很大，放宽指征可能使部分可一期切除的病人丧失首次确定性治疗的机会;②随着肝脏手术技术的进一步发展，临床上发现只要肿瘤有完整的包膜，无多发子灶，残留肝预测能有效代偿肝功能，即使是位于下腔静脉、主肝静脉和肝短静脉(第三肝门)的巨大肿瘤(往往同时涉及上述血管)亦可安全地实施手术切除，多个单位的报道手术死亡率和严重并发症的发生率已降至极低水平，术后复发也不比小肝癌更严重，此类肿瘤不必等待TACE后再手术;③“二期切除”时机定义为“肿瘤缩小”，但临床实施过程中的手术时机多数取决于肿瘤与肝内主要管道在影像学上出现明晰的边界，而对于包膜完整的肿瘤这一边界早已存在，且TACE有效的肝癌往往具有这一病理特征。而对于浸润性生长的巨大肝癌，TACE的效果极差。因此，就我们目前的临床认识，对肿瘤包膜完整的巨大肝癌，当“一期切除”在技术条件和肝脏代偿功能不足时，“二期切除”可能是有效的补偿治疗手段。对肿瘤包膜不完整而且浸润性生长的巨大肝癌，“二期切除”是一种颇为积极的治疗选择，但成功的概率尚低，况且还需接受另一种与“二期切除”恰好相反的治疗模式的挑战，即先行一期的姑息性切除，再行综合治疗。尽管以往长期以来对肿瘤的姑息性切除持否定态度，但随着综合治疗的方法和技术的进步，进一步探讨这一问题可能有所必要。

　　1.3 早期或复发性肝癌的手术与微创治疗相结合的综合治疗：肝癌的早期手术是肝癌治疗中遵循已久的观念，但随着一系列微创治疗技术的发展，手术和微创治疗相结合的综合治疗在早期和复发性肝癌治疗中的地位日益上升。其中PEI因具有安全、经济和易重复治疗等优点应用最广，适用于肝癌直径小于3cm且结节数不多的患者，有报道其疗效仅次于切除。我院1500例肝癌采用PEI治疗， <3cm和3-5cm的肝癌患者的1年及3年生存率分别为100%、81%和92%、48.9%，未发生严重并发症。射频和微波治疗对于小肝癌，尤其是伴有严重肝硬化，或位于肝门区靠近大血管者，疗效好且损伤小。即使对于较大肝癌，与TACE联合应用也可提高疗效。我院100例肝癌行射频治疗，其中小肝癌甲胎蛋白转阴占75.0%(21/28)，明显下降为21.49%(6/28)。B超复查肿瘤缩小，MRI或CT提示直径小于5cm肿瘤完全凝固性坏死率达85.9%(61/71)。冷冻治疗已是目前应用较多的微创治疗方法，我院31例肝癌行氩氦刀冷冻治疗，其中小肝癌甲胎蛋白转阴占80.0%，MRI或CT提示直径小于5cm肿瘤完全凝固性坏死率达66.7%，MRI或CT提示转移性肝癌完全凝固性坏死率50%。上述微创治疗方法具有相对一致的适应征，对早期肝癌或局限性复发肝癌的疗效值得肯定，与手术切除相结合， 丰富了治疗手段。

　　2 需要强化的几个外科综合治疗观念

　　2.1合治疗以肝癌肝切除术为中心：确立并保持肝切除术的中心地位由各种治疗的疗效比较而决定。大量临床资料报道的肝癌肝切除术后5年生存率为35～42%，而TACE后的5年生存率为7-10%。微创治疗尽管报道的疗效不一，但其适应征有限，仅对部分早期小肝癌有效。因此，肝切除术仍是我国肝癌治疗的首选方法，综合治疗的目的是作为不能切除肝癌的补偿性治疗方法，预防和治疗肝癌的复发以提高肝切除术的疗效。

　　2.2 肝脏代偿功能对肝癌长期生存者起着关键性作用：肝癌长期生存者必须具有良好的肝脏代偿功能，才能耐受序贯、长期的各种综合治疗，国内多个单位利用Cox模型进行多因素或单因素分析均表明合并肝硬化和Child分级是影响疗效的显著性因素。因此，在综合治疗过程中，既要考虑到综合治疗的疗效叠加，更应避免创伤的累积，不适当乃至“过度”治疗其效果适得其反。目前微创治疗发展较快，也正是这种观念影响的结果。

　　2.3 变治疗方法的选择为治疗方案的选择：肝癌一旦被诊断后，最好将治疗方法的选择转变为治疗方案的选择，突出整体性和个体化。如对一个巨大肝癌的治疗，第一级的选择应是根据影像学、肝功能、全身情况等因素判断肝癌为可切除性或不可切除性;是否需要先行TACE;是否行规则性或非规则性肝切除;是否需要附加门静脉取癌栓、脾切除或加断/分流等;第二级是在分析个体的各种复发危险因素的基础上，初步预见到术后作何种综合治疗可能起到更好的抗复发作用;第三级选择是初步预测到一旦复发后患者能耐受何种创伤程度的外科或非外科治疗。这三级考虑应是相互贯穿的，如判断为可切除性巨大肝癌，应根据肝功能代偿情况选择合理的术式以保证足够的残余肝，便于术后抗复发和复发后治疗。这些连贯性的选择在不同的患者会有不同的结果，因此需要个体化的考虑，并在实施过程中予以必要的调整。此外，这一过程应是主动而非被动的，这样才能避免治疗方案选择时的随意性，最大程度提高疗效。

　　3 外科综合治疗可能出现的进步

　　如果能寻找到肝癌发生、发展及侵袭性生长的确切分子机制，由此建立较特异的手段，当然会导致肝癌治疗效果的根本性转变，但达到这一目标还为时很远，这是肝癌治疗的最大困难。近期内对提高肝癌疗效的难点和可能出现的进步如下方面：

　　3.1在循证(evidence-based)医学的基础上客观评价各种治疗的疗效及适应症。当前肝癌的治疗方法众多，但绝大多数基于回顾总结的基础上，至今国内外的临床观察罕见由前瞻性临床随机分组试验(RCT)获得的结果，其科学性受到很大的影响。因此，克服困难进行这方面的尝试十分重要。

　　3.2 肝癌术后的复发转移可能得到一定程度的控制。尽管报道中影响肝癌复发转移的基因或蛋白发现较多，但尚不能据此建立相应特异的干预手段，但可能会增加血清学或基因诊断的方法对复发转移的危险性进行预测。目前临床上肝癌转移复发中常见且难以克服的是血管或胆管内癌栓，其中门静脉癌栓最为常见。既往应用TACE，门静脉内药物灌注，术中取栓等方法，有效率低且极易复发。近年来我院建立了门静脉癌栓激光消融微创技术，使门静脉癌栓清除率达到58%，可能是较为有效的治疗方法。另一个转移复发中的难点是腹腔淋巴结转移。在胆管细胞癌中极为常见，既往尚未引起足够的重视，预后极差。对仅局限于肝十二指肠韧带内的转移淋巴结清扫较易，但转移往往涉及胰头、肝总动脉及腹腔动脉周围淋巴结等。术中处理较为棘手，附加淋巴清扫或作术中转移淋巴结的氩氦刀冷冻等处理，术后辅以放疗、化疗，可一定程度上延缓病情的发展。

　　3.3 肝移植术在肝癌治疗中的地位会得到进一步提高。目前，对严重或失代偿性肝硬化基础上的早期肝癌，肝移植显示其优越行。今后较短时间内该方法地位的提高主要取决于选择适当的病例，解决供肝的来源，多脏器的联合移植以及建立有效的抗复发和复发后处理的方法。在今后的较长时间内，随着肝癌分子生物学和免疫耐受两个方面研究的深入，能否发现新的肝癌特异性治疗手段，能否通过社会和科学技术两个因素的努力解决供体来源和移植排斥问题，是肝移植在肝癌治疗中地位进一步提高的关键因素，前者更大程度明确肝移植的必要性，后者更大范围保证其可行性。