恶性肿瘤的生物化疗

导读：恶性肿瘤包括癌和肉瘤。随着肿瘤分子病理学、生物技术的研究进展，人们在思索如何把生物治疗和化学治疗结合起来，以便作为恶性肿瘤全身治疗支柱，在肿瘤的综合治疗中发挥更好的作用。

    1．恶性肿瘤生物/化学疗法的思路

　　1．1“祛邪”与“扶正”的结合：如果说，化疗是利用化学药物的细胞毒作用杀灭或抑制肿瘤细胞比作“祛邪”，由于化疗药物的毒副作用对机体的造血功能、免疫功能乃至内脏功能带来负面影响，那么，生物治疗主要是通过调整和强化机体免疫抗癌效应，好比“扶正”。因而，化学治疗与生物治疗的结合应属于“祛邪”与“扶正”的结合，在治疗思路上是合乎逻辑的。

　　1．2消除肿瘤负荷的互补作用：根据肿瘤化疗的Goldie-Coldman假说及“一级动力学”理论，不论总的瘤细胞负荷数量如何，即使是对化疗敏感的肿瘤，每剂化疗只能杀灭一定比例的瘤细胞。若标准化疗能杀灭99%的恶性细胞，4个周期化疗后，其流程应是：①治疗前肿瘤负荷约1公斤时，肿瘤细胞1012，第一周期化疗后使肿瘤细胞减至1010；②在此基础上，第二周期化疗后使肿瘤细胞减至108；③第三周期化疗后使肿瘤细胞减至106；④第四周期化疗后肿瘤细胞减至104。即使化疗周期继续下去，也不会把肿瘤细胞减至零。要彻底消灭癌细胞及体内不再产生癌细胞的“根治”任务落在生物治疗身上。一般认为，生物治疗的效果与肿瘤病灶大小成反比，残存病灶越小，生物治疗效果就越好。这种“互补”作用，为肿瘤的根治提供了有益的思路。

　　1．3生物治疗作为化疗失败后的补救性治疗：目前至少有几种肿瘤在全身化疗失败后或化疗后复发采用生物治疗后可能达到良好的效果：①B细胞低度恶性CD20（+）的淋巴瘤应用美罗华治疗；②Her-2/neu强阳性（+++）的乳腺癌应用赫赛汀治疗；③EGFR基因蛋白过度表达的非小细胞肺癌应用Iressa治疗；④c-kit基因蛋白过度表达的胃肠间质瘤（GIST）及小细胞肺癌应用Gleevec治疗。上述几种情况是近5年来生物治疗发射出“亮点”的新发展，也是在某些特定条件下化疗失败后以生物治疗充当主力军的新颖治疗思路。

　　2．目前可以单用或与化疗相结合的生物治疗药物

　　2．1细胞因子：常用的有IL-2、IFN、TNF，等。用于治疗肾癌、恶性黑色素瘤及其他多种肿瘤，也可用于癌性胸、腹水的局部治疗。

　　2．2造血生长因子：EPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11，等。其中，EPO可用于癌性贫血治疗。G-CSF及GM-CSF用于化疗引起白细胞减少的治疗，也可用于造血干细胞回输后的支持治疗，但化疗与放疗同时进行时不宜应用。IL-11应用于化疗后血小板减少的病人。

　　2．3过继性免疫治疗：属于体细胞治疗的一部分。常用的有LAK细胞，TIL细胞和CIK细胞等。其中，以CIK较好，CIK细胞是多因子诱导的杀伤性淋巴细胞。LAK细胞及TIL细胞主要由IL-2诱导，而CIK细胞由IL-2、IFN-γ、抗CD3抗体共同诱导（有时还加用IL-1及PHA）。使培养出来的杀伤性淋巴细胞数量更多，更具免疫原性和杀伤活性。

　　2．4体细胞治疗：除过继性免疫治疗外，尚有树突状细胞治疗，造血干细胞/祖细胞的定向扩增分化的“鸡尾酒”疗法。

　　2．5表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）：小分子酪氨酸激酶抑制剂如OSI-774、ZD1839（Iressa）及阻断EGFR的单克隆抗体cetuximab(C225)已用于临床研究。OSI-774的推荐剂量是每日口服150mg，Iressa的推荐剂量是每日口服250mg，主要毒副反应是痤疮样皮疹及腹泻，但多不严重。在对化疗无效的非小细胞肺癌治疗中已看到部分病例有效。

　　2．6血管生长抑制剂：通过抑制肿瘤新生血管的形成来抑制肿瘤生长。目前研究中的药物很多。Kudalka等人应用TNP-470治疗38例宫颈鳞癌，有18%达到PR。所用剂量范围10-70mg/m2。针对血管新生靶点的药物还有SU-5416和SU-6668，对转移性结肠癌有一定疗效。

    2．7基质金属蛋白酶抑制剂（MMPs）：已进行Ⅲ期临床试验的MMPs有BAY12-9566，800mg Bid，口服；Marimastat 5-25mg，Bid，口服。对肿瘤治疗“可能有效”，尚需进一步证实。主要毒副反应是炎症性多关节炎。