进展型消化道癌的化学治疗

导读：消化道癌肿如发生转移或术后复发，化疗是主要的可供选择的治疗方法。近年来，在化疗药物和应用方法方面均有不少改进，综述如下。

    有许多应用单一化疗药物治疗食管癌的报告，但真正显示有效的药物仅有：顺铂、长春瑞滨（Vinorelbine）和泰素（Paclitaxel），有效率分别为21%、20%和32%，联合化疗系以铂类和5-氟脲嘧啶（5-FU）为第一线药物，常用顺铂75－100mg/m2静注，第1天（每周期总量75－100mg/m2），加5-FU 100mg/m2/d，持续静滴96－120小时（第1－4天或第1－5天），总剂量每周期4000－5000mg/m2，每28天重复一个周期。该方案适用于各种组织学类型的食管癌，有效率可达35%。对食管腺癌，可考虑表阿霉素、顺铂和5-FU联合应用。

    应用干扰素-a2a作为5-FU的生物调节剂，可取得良好效果，机制不明，可能由于干扰素刺激胸腺嘧啶核苷磷酸酶，后者加速了5-FU转化为其活性代谢产物氟脱氧尿核苷（Fluorodeoxyuridylste）。一份研究37例患者（19例鳞癌，16例腺癌），接受干扰素-a2a 900万U，3/W，加5-FU持续滴注，750mg/m2/d，连续5天，以后每周一次静脉注射。总有效率27%，中位缓解时间6.4个月。另一份研究采用第1天顺铂100mg/m2，5-FU750mg/m2/d持续静脉滴注5天，每28天作为一周期。同时每天皮下注射干扰素-a2a 300万u，共治疗26例患者，有效率为50%，缓解期11-74周。

    有报告应用泰素（175mg/m2，第1－5天）、顺铂（20mg/m2）和5-FU（持续静注750mg/m2/d）的联合化疗，治疗61例患者，有效率45%。

    胃  癌

    最常用于胃癌的化疗药有丝裂霉素C、阿霉素、5-FU和顺铂。单药治疗的有效率为15%-20%。某些新的药物如Brequinar Sodium、氨萘非特、Piroxantrone，无一显示明显效果。联合化疗是目前治疗进展期胃癌的主要趋向，可使有效率增加至30%-60%。有以下方案：

    1．FAM方案：包括5-FU、阿霉素和丝裂霉素。在最初报道中，62例患者中24例（42%）获部分缓解，无一例完全缓解，平均缓解期为9个月。虽然有效的患者平均生存期为12.5个月，但全组平均生存期仅为5.5个月。后来陆续有应用该方案的报道，共650例的试验中，累积有效率为30%，完全缓解率2%，平均缓解期5－10个月。

    2．以顺铂为主的方案：用顺铂取代FAM方案中丝裂霉素，即FAP方案，总有效率34%。一份研究中112例接受5-FU＋顺铂，110例接受FAM方案，102例接受5-FU单药，3组总有效率分别为51%、25%和26%，显示顺铂＋5-FU联合治疗组优于其他两组，但平均生存期无明显差异，分别为36.9周、29.3周和30.6周。

    Allegrini等设计了下列治疗方案：顺铂60mg/m2，输注30分钟，然后四氢叶酸钙（LV） 250mg/m2，输注2小时，再表阿霉素60mg/m2（5分钟内输入），最后5-FU 3800mg/m2在48小时内间断持续输注（总量的67%在4pm和12pm之间输注）。33例进展性胃癌共接受171个周期治疗。客观有效率35.4%，其中完全缓解率9.6 %，部分缓解率35.4 %，中位无进展生存期5.9个月，总生存期9.8个月。

    3．顺铂-足叶乙甙联合方案：顺铂60mg/m2，第1、29天给药，6周后重复；足叶乙甙100mg/m2，第3、5、7、31、33和35天给药。79例接受此项治疗，有效率18%。另一组67例接受足叶乙甙、阿霉素和顺铂（EAP），有效率64%，完全缓解率为21%。足叶乙甙与5-FU/LV联合应用（ELF），可使有效率达48%，完全缓解率12%。大剂量LV可增加缓解率。

    4．FAMTX方案：在5-FU和阿霉素应用的基础上加用MTX，可增加5-FU的掺入。一般在5-FU应用前1小时给予MTX（1 500mg/m2）。一组研究显示该方案的有效率40%，完全缓解率12%，中位生存期7－10个月。

    5．FFO方案：5-FU 2 600mg/m2（24小时持续输注），LV 500mg/m2（2小时静脉输注）和Oxaliplatin 85mg/m2（2小时静脉输注），每2周重复，共6周。AL-Batran等应用此法治疗40例初治胃腺癌，总有效率为43%，稳定率32%，中位生存期9.6个月。

    6．FEPMTX方案：5-FU（350mg/m2/d），MTX（35mg/m2，第1天），四氢叶酸钙（LV）（30mg/m2,第2，3天），顺铂（30mg/m2，第3天）和表阿霉素（20mg/m2，第3天），每2周重复。Kinoshita报告21例原发性Ⅳ期胃癌接受此方案，有效率52%，有10例随后得以接受了胃切除。有效者生存期明显长于无效者（中位生存期分别为356天和152天）。

    7．MLP-F方案：联合应用5-FU、顺铂、MTX和LV可使有效率达82%，完全缓解率33%，中位生存期达16个月，缺点是毒副反应较大。

    结 肠 癌

    早先临床研究以5-FU为基础的化疗，显示对进展性结直肠癌的无瘤生存率有改善作用，但不能改善总生存率。1990年一份大系列研究显示5-FU和左旋咪唑联合治疗能有效地提高Ⅳ期结肠癌手术后生存率。929 例Ⅲ期患者试验的结果表明，5-FU和左旋咪唑联合治疗可使术后复发率减少41%，总死亡率降低33%。

    对于转移性结肠癌，标准疗法是5-FU和LV 联合治疗。LV能增加细胞内还原型叶酸池，延长5-FU代谢物对胸苷酸合成酶的抑制作用。但单用LV无作用。每周一次应用5-FU和LV可使3年无瘤生存率增加至73%，3年总生存率增加至84%，优于MOF方案(甲基LLNU、长春花新碱和5-FU)(分别为64%和77%)。另一份在2 151例所作的研究也得出类似结果，在该研究中，5-FU/LV组无病生存率达65%，总生存率74%，5-FU/LV加左旋咪唑组分别为60%和70%。在5-FU/LV中加上左旋咪唑不能提高疗效。

    目前主张对进展性结肠癌，可给予下列三种方案之一进行治疗：

    (1)5-FU，425 mg/m2/d，5天；5-FU应用前给予LV 200mg/m2/d。每4周作为一个周期，共6个周期。

    (2)5-FU，500 mg/m2，同时LV 500 mg/m2，每周1次，共6周作为1周期，每8周重复，共8个月。

    (3)5-FU，450 mg/m2/d，每日1次，共5天，然后每周1次，共48周，同时口服左旋咪唑，50mg，每日3次，连用3天，隔周重复，共12个月。

    许多研究证明5-Fu持续输注的效果与冲击性注射相似，因此设想，口服5-Fu前药可能产生与持续输注5-Fu时相似的药物动力学，而且给药方便，可避免持续静脉插管的并发症。目前，用于临床的5-Fu前药有：呋喃脲嘧啶（Tagafur）优福啶 （UFT，尿嘧啶 +呋喃脲嘧啶 ）、S-1（呋喃脲嘧啶+5-氯-2，4-二羟吡啶[一种二氢吡啶脱氢酶抑制剂]+氧嗪酸[可阻抑5-Fu胃肠道内磷酸化]）、BOFA-2（一种与3-氰基-2，6-二氢嘧啶[可抑制5-Fu降解]相结合的5-Fu前体），和Capecitabine（经一系列酶促反应转化为5-Fu）。上述药物对结直肠癌均显示出抗肿瘤活性，虽然尚难肯定其是否比常规5-Fu/LV疗法更有效，但有认为不亚于后者。Yang等给51例转移性结直肠癌口服UFT 300 mg/m2/d加LV 90mg/d，连用28天，然后休息7天重复。客观有效率29.5%，中位生存期16.6个月。作者认为该联合疗法的疗效相当于静脉注射5-FU/LV方案，但UFT口服，应用方便。

    除前述LV可加强5-Fu的抗癌作用外，近年来发现以下几类药物也有类似作用：

    1．Irinotecan(CPT-11)：CPT-11（Camptosar;pharmacia & Upjohn Co, Kalamazoo, MI)为拓扑异构酶（topoisomerase）抑制剂。拓朴异构酶Ⅰ抑制剂在体内转化为活性化合物SN-38，后者与拓朴异构酶Ⅰ-DNA可裂解性复合物结合，引起DNA损伤和细胞死亡。对于抗5-FU的顽固性结直肠癌患者，CPT-11有一定疗效。CPT-11的应用方法是静脉注射（持续90分钟），每周1次，连用4周后休息2周，6周作为1治疗周期。在欧洲应用CPT-11的方法是30分钟静脉输注，每周1次。该药对抗5-FU结直肠癌患者有效率为14%～22%，中位有效期大约6个月，中位生存期约10个月。其主要不良反应为腹泻、白细胞减少和疲劳等。

    Yalcin等应用2周1次即CPT-11加 5-FU和LV方案，CPT-11 180mg/m2，第1、15天，5-FU 425mg/m2，第1、2、15和16天，以及LV 20mg/m2，第1、2、15和16天。每4周1个周期。28例进展性结直肠癌患者共接受119个周期治疗，总客观有效率为21.5%，其中作为第一线治疗的病例总有效率为27.7%，平均缓解期10.5个月。另有28.6%的病例病情趋于稳定，中位稳定时间6.5个月。总中位生存期11个月。Tsavaris等对5-FU＋LV治疗失败的病人应用CPT-11，采取二种剂量：350mg/m2，每21天一次，和175mg/m2，第1和10天，每21天一个轮回，总有效率分别为23%和25%，肿瘤控制率分别为58%和62%，毒性反应以后一种剂量为低。

    Tai等采用下列联合疗法：CPT-11（180mg/m2×90分钟），第1天，LV 200mg/m2 ，在2小时内输注，随后5-FU 400mg/m2静脉冲击，再以600mg/m2 24小时持续输注。每隔2周连用2天。18例患者共接受144个周期。4例取得部分缓解，7例稳定，中位缓解期8个月。

    5-FU/LV/CPT-11联合治疗的效果优于5-FU/LV。如果这些研究得到进一步证实，有希望将CPT-11/5-FU联合疗法作为新诊断的进展性结肠癌病例的初治方法。

    其他拓朴异构酶Ⅰ抑制剂有Topotecan和9氨基-20（S）-喜树碱（9-amino-20[S]-camptothecin），但临床应用价值有待证明，初步试用显示两者的有效率为0%～10%。

    2．Oxaliplatin：为新的铂类制剂，能破坏DNA复制和转录，为细胞周期非特异性抗癌药。在体外，Oxaliplatin对许多肿瘤细胞均有作用，但临床上仅被批准用于治疗转移性结直肠癌。单用该药的有效率在抗5-Fu转移性结直肠癌患者仅10%，在以前未治疗过的患者为25%。Oxaliplatin能增加5-FU的作用，联合5-FU/LV/CPT-11被作为转移性结肠癌一线治疗失败后的拯救性治疗。一项Ⅲ期临床研究比较了Oxaliplatim+5-Fu/LV和常规5-Fu/LV的疗效，有效率分别为34%和12%，中位无进展性生存期分别为7.9月和4.3月。毒性作用包括外周神经病变、急性感觉障碍、恶心、呕吐，肾功能不全和骨髓抑制少见。

    3．曲美沙特（Trimetrexate,TMTX）： 是非经典性抗叶酸剂，能抑制二氢叶酸还原酶和嘌呤合成酶，引致细胞内5-磷酸核糖-1-焦磷酸盐水平升高，后者与LV结合，引起胸苷酸合成酶（thymidylate synthase,TS）抑制。临床前研究显示，如在5-FU/LV给予前24小时给予TMTX，则可增强细胞毒作用。Ⅱ期临床研究表明，转移性结直肠癌患者对TMTX/5-FU/LV的反应率为35%～50%。与经典的抗叶酸药甲氨蝶呤（MTX）不同，TMTX不会与LV竞争性摄取或聚谷氨酸盐化（polyglutamation）

    4．二氢嘧啶脱氢酶（DPD）抑制剂：DPD是代谢5-FU的限速酶。肿瘤细胞内高浓度的DPD可降低5-FU活性。抑制DPD活性可明显延长5-FU半寿期，减少用药剂量。另外，不同患者之间DPD水平常有差异，给予DPD抑制剂可消除接受5-FU患者之间细胞毒性差异。目前DPD抑制剂主要有5-Ethynyluracil(776C85,Burroughs Wellcome Co,Research Triangle Park,NC)。

    5．新的胸苷酸合成酶（TS）抑制剂: 此类药包括（1）Raltritrexed,为相对纯TS抑制剂；（2）LY231514 (Eli Lilly and Co, Indianapolis, LN) 能抑制一组酶包括TS，同时具有抗叶酸作用。临床前研究显示予先给予此类药物对5-FU/LV具有协同作用。

    6．Edrecolomab：为一种抗细胞表面糖蛋白17-LA的鼠单克隆抗体。17-LA在上皮组织和各种肿瘤细胞表达。Punt等报告2761例患者随机接受Edrecolomab加5-FU，LV，5-FU/LV,和单用Edrecolomab，结果显示在联合疗法中加用Edrecolomab不能改善无瘤生存率，单用Edrecolomab组生存期比5-FU/LV组为短。

    7．有报道重组a干扰素（IFNa2b）可使5-Fu的有效率提高到35%～42%。但近有一份随机研究显示，在5-Fu/LV基础上加用干扰素-a2b (300万u，每周3次，连用1年)不能提高Dukes B和C期结肠癌患者的无病生存率和总生存率。

    8．其他:将某种因子引入细胞内核酸，也能调节5-FU的抗肿瘤活性。一份研究表明，如将Azidothymidine 与5-FU/LV一起给予，则前者大量进入细胞核酸内，产生协同性抗肿瘤活性。Ⅱ期临床试验证明Azidothymidine/5-FU/LV三联治疗的有效率为29%-44%。