培美曲塞在肺癌治疗中的新进展

导读：培美曲塞作为有效、低毒的细胞毒药物，已经确立其在非小细胞肺癌中一线和二线治疗的地位；而且与其他第3代化疗药物相比，培美曲塞在腺癌和大细胞癌中疗效更加显著。

    当含铂双药方案成为晚期非小细胞肺癌标准治疗的同时，化疗药物对非小细胞肺癌的疗效也迅速进入平台期。寻找新药的途径可从两方面考虑：其一，另辟蹊径，不再纠缠于细胞毒性药物，而是根据肿瘤的生物学特点开发出靶向治疗药物如贝伐单抗、西妥昔单抗、吉非替尼和厄洛替尼等；其二，顺着细胞毒药物研究的传统方法研制出毒性更小的药物，以提高患者的生活质量。培美曲塞（pemetrexed，Alimta，力比泰）是一种多靶点抗代谢的细胞毒药物，与多西紫杉醇等药物相比毒副反应更轻，作为叶酸拮抗剂，可以抑制胸苷酸合成酶（TS）、二氢叶酸还原酶（DHFR）和甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶（GARFT）等叶酸依赖性酶，通过干扰胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成，从而达到抗肿瘤的目的。2004年2月5日FDA首先批准培美曲塞作为“孤儿药”与顺铂联用治疗一种少见的肿瘤——恶性胸膜间皮瘤。同年8月，FDA批准其用于非小细胞肺癌的二线治疗。2008年9月培美曲塞被批准与顺铂联用，作为晚期非小细胞肺癌的一线化疗，但不建议用于鳞癌。本文将培美曲塞在肺癌中的治疗进展作一综述。

    非小细胞肺癌

    1.二线化疗

    Hanna等（Hanna N，Shepherd FA，Fossella FV，etal.2004）将571例既往接受过含铂化疗的非小细胞肺癌患者，随机分为两组，一组接受多西紫杉醇75mg/m2，另一组接受培美曲塞500mg/m2，均为3周方案，两组的有效率分别为8.8%和9.1%，中位无进展生存期均为2.9个月，中位生存期分别为7.9个月和8.3个月；一年生存率两组相同，均为29.7%。与培美曲塞相比，多西紫杉醇的血液学毒性和脱发更严重：Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少的比例分别为40.2%和5.3%（P=0.001），发热性中性粒细胞减少分别为12.7%和1.9%（P=0.001），中性粒细胞减少合并感染则分别为3.3%和0.0%（P=0.004），接受多西紫杉醇化疗的患者脱发也更加常见（37.7% vs.6.4%，P=0.001）。上述研究表明，培美曲塞在非小细胞肺癌二线治疗中，疗效与多西紫杉醇相当，但毒副反应更轻。因此FDA依此研究结果于2004年批准培美曲塞用于非小细胞肺癌的二线治疗。

    由于在确定培美曲塞的最大耐受剂量时，没有常规补充维生素B12和叶酸，而在恶性胸膜间皮瘤的Ⅲ期研究中发现补充这些药物能有效的减少培美曲塞的毒副反应，因此有研究专门探讨在此基础上增大培美曲塞的剂量能否获得更好的疗效。2008年发表了两篇相关的研究，在Cullen等的Ⅲ期研究中（Cullen MH，Zatloukal P，Sorenson S，etal.2008），将患者随机分为培美曲塞500mg/m2组（288例）和900mg/m2组（291例），两组的中位生存期（6.7个月vs.6.9个月）、无进展生存期（2.6个月vs.2.8个月）和有效率（7.1%vs.4.3%）均无统计学差异；但更高剂量组的住院比例更高（15.8%vs.10.7%），输血的比例也更高（20.4%vs.16.9%）。在日本的Ⅱ期随机对照研究中（Ohe Y，Ichinose Y，Nakagawa K，etal.2008），216例患者入组，培美曲塞高剂量组1000mg/m2，与标准剂量500mg/m2相比，高剂量组的中位生存期（12.6个月vs.16.0个月），无进展生存期（2.5个月vs.3.0个月）和有效率（14.8%vs.18.5%）也无统计学的差异，虽然毒副反应均可耐受，但高剂量剂量组更多见。因此鉴于目前的证据，更高剂量的培美曲塞并不能提高疗效，反而增加毒副反应，标准剂量仍然推荐为500mg/m2。

    培美曲塞除作为单药外，有研究探讨其与靶向药物联用在非小细胞肺癌二线化疗的作用。培美曲塞+贝伐单抗的Ⅱ期研究（Adjei AA，Mandrekar SJ，Dy GK，etal.2009）显示有效率为10.4%，中位生存期为8.6个月，Ⅲ～Ⅳ度的疲乏为13%，气促为10%，血栓为10%，中性粒细胞减少19%。培美曲塞+西妥昔单抗的Ⅱ期临床研究显示有效率为8.7%，主要的毒副反应为皮疹和感染（Jalal S，Waterhouse D，Edelman MJ，etal.2009）。

    目前正在开展的非小细胞肺癌二线治疗的Ⅲ期临床研究有培美曲塞与厄洛替尼的“头对头”研究，ZD6474+培美曲塞对培美曲塞的研究（ZEAL）（De B，Arrieta M，Gottfried FH，etal.2009）。

    2.一线治疗

    培美曲塞在非小细胞肺癌二线治疗的成功鼓舞临床研究向一线治疗推进，一项一线治疗的Ⅱ期研究（Clarke SJ，Abratt R，Goedhals L，etal.2002）表明单药有效率为16%～23%，中位生存期为7.2～9.2个月，1年生存率为25%～32%；而且即使在老年患者，培美曲塞的耐受性都很好。培美曲塞联用铂类的双药方案在Ⅱ期研究中有效率更高，毒副反应轻，耐受性好。在一项入组人数达1725例的非劣性大型Ⅲ期随机对照研究中(Scagliotti GV，Parikh P，von Pawel J，etal.2008)，将Ⅲb或Ⅳ期未接受化疗的非小细胞肺癌患者随机分为两组，863例给予吉西他滨（1250mg/m2，第1天，第8天）+顺铂（75mg/m2，第1天），862例给予培美曲塞（500mg/m2，第1天）+顺铂（75mg/m2，第1天），每3周为1个周期，最多6个周期化疗；吉西他滨+顺铂与培美曲塞+顺铂两组的中位生存期都为10.3个月，无进展生存期为4.8个月vs.5.1个月，1年生存率为43.5%vs.41.9%，有效率为28.2%vs.30.6%。培美曲塞+顺铂的疗效不逊色于吉西他滨+顺铂，但培美曲塞+顺铂组的血液学毒性如Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少(15.1%vs.26.7%)、贫血（5.6%vs.9.9%）和血小板减少（4.1%vs.12.7%）更低，而脱发也更加少见（11.9%vs.21.4%），虽然严重恶心的患者更多（7.2%vs.3.9%），但呕吐等毒副反应无统计学差异。在这个大型临床研究中引人注意的是病理类型与疗效有关，腺癌和大细胞癌患者接受培美曲塞+顺铂的疗效更好，中位生存期分别为12.6个月vs.10.9个月和10.4个月vs.6.7个月；而鳞癌的患者正好相反，接受吉西他滨+顺铂的疗效更佳，中位生存期为10.8个月vs.9.4个月。这是第一项显示非小细胞肺癌生存期与病理类型有关的前瞻性Ⅲ期临床研究。依据此研究结果FDA批准培美曲塞与顺铂作为非小细胞肺癌的一线化疗，但不建议用于鳞癌。

    JCO于2009年7月发表的一篇挪威的Ⅲ期研究（423例）（Gronberg BH，Bremnes RM，Flotten O，etal.2009）同样表明培美曲塞+卡铂在一线晚期非小细胞肺癌中的疗效与吉西他滨+卡铂相当，血液学毒性更低，不过此研究未显示病理类型与疗效有关。

    在培美曲塞+卡铂+贝伐单抗化疗后未进展的患者予培美曲塞+贝伐单抗维持治疗的Ⅱ期研究中，入组50例患者，有效率为55%，中位生存期14.1个月，Ⅲ～Ⅳ度毒副反应：贫血为6%，血小板减少为8%，中性粒细胞减少为4%，血栓为6%(Patel JD，Hensing TA，Rademaker A，etal.2009)。目前正在进行Ⅲ期研究将进一步确定其与贝伐单抗联用在一线和维持治疗中的价值。

    培美曲塞+奥沙利铂+贝伐单抗的Ⅱ期研究中显示，其在一线治疗中有一定的疗效和可接受的毒副反应。

    3.维持治疗

    当晚期非小细胞肺癌患者接受4～6个周期化疗后，增加周期数并不能增加疗效。由于肿瘤很快又出现进展，使用低毒、有效的药物维持治疗能否延长无进展生存期和总生存期？2009年10月Lancet发表的一项研究中(Ciuleanu T，Brodowicz T，Zielinski C，etal. 2009)，将接受4个周期含铂双药化疗后无进展的Ⅲb～Ⅳ期非小细胞肺癌患者，按照2︰1的比例随机分为培美曲塞组（500mg/m2，第1天，每3周）或安慰剂组，共663例患者入组。研究发现与安慰剂相比，培美曲塞能延长无进展生存期（4.3个月vs.2.6个月）和总生存期（13.4个月vs.10.6个月）。在非鳞癌的患者中更加显著，无进展生存期和总生存期分别为4.5个月vs.2.6个月，15.5个月vs.10.3个月；而在鳞癌患者中两者无差异。培美曲塞维持治疗的耐受性好，无药物相关性死亡，Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少、贫血和乏力分别为3%，3%和5%。目前正在进行非鳞癌NSCLC培美曲塞+顺铂化疗4周期后无进展的患者行培美曲塞维持化疗的Ⅲ期临床研究。

    4.同期化放疗和辅助化疗

    同期化放疗期间，许多化疗药物因为毒副反应太大，化疗剂量常常不能达到全量，这可能是Ⅲ期患者同期化放疗后出现远处转移的重要原因。在Ⅰ期研究中，培美曲塞+卡铂或顺铂都能在同期化放疗期间全量给予。在CALGB30407的Ⅱ期临床试验中(Govindan R，Bogart J，Wang LX，etal.2009)，将不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌患者随机分为两组，一组接受培美曲塞+卡铂与同期放疗，放化疗结束后接受4个周期培美曲塞巩固化疗；另一组接受同样化疗方案，并在同期化放疗期间再接受西妥昔单抗治疗，初步疗效显示两组中位生存期分别为22.3个月vs.18.7个月，增加西妥昔单抗未显示疗效更佳。基于培美曲塞+卡铂同期放疗的初步疗效高于目前足叶乙甙+顺铂同期化放疗的标准治疗，而且毒副反应耐受性好，疗效值得在Ⅲ期临床试验中进一步验证。目前开始的PROCLAIM研究(Vokes EE，Senan S，Treat JA，etal.2009)将不可切除的Ⅲ期非小细胞患者随机接受培美曲塞+顺铂同期放疗，并接受培美曲塞巩固化疗4个周期，对照组为足叶乙甙+顺铂同期化放疗，化放疗结束后3～5周后接受含铂双药化疗2个周期，此研究的结果非常值得期待。

    目前正在进行的研究还有培美曲塞+顺铂在早期非小细胞肺癌完全切除术后辅助化疗的Ⅱ期临床研究(Bindert G.S，Chemaissani A，Fischer JR，etal.2009)，而EORTC08051将探讨培美曲塞在辅助与新辅助化疗中的价值。

    小细胞肺癌

    JCO于2009年10月发表了GALES研究(the Global Analysis of Pemetrexed in SCLC Extensive Stage)的结果(Socinski MA，Smit EF，Lorigan P，etal.2009)，在初治的广泛期小细胞肺癌患者随机接受培美曲塞+卡铂或足叶乙甙+卡铂化疗，最多6个周期，拟入组1820例患者，虽然培美曲塞+卡铂组中性粒细胞减少等毒副反应比足叶乙甙+卡铂组轻，但进行中期分析后研究被终止，因为培美曲塞+卡铂的生存期更短，在已入组的908例患者中，两组的中位生存期分别为8.1个月vs.10.6个月，无进展生存期分别为3.8个月vs.5.4个月。研究表明培美曲塞+卡铂在广泛期小细胞肺癌的疗效劣于目前的标准治疗。在小细胞肺癌复发的患者，接受培美曲塞单药治疗的疗效同样不佳。

    疗效预测

    多个研究显示培美曲塞在腺癌和大细胞癌中的疗效更好，在鳞癌和小细胞肺癌中效果欠佳。但奠定培美曲塞二线单药化疗地位的回顾性分析研究发现(Peterson P，Park I，Fossella FV.2007)，虽然大细胞癌患者接受培美曲塞的疗效优于多西紫杉醇（中位生存期分别为12.8个月vs.4.5个月），在鳞癌中则相反（6.2个月vs.7.4个月），但在腺癌中两者无统计学差异（9.0个月vs.9.2个月）。因为培美曲塞能抑制TS，有学者推测疗效可能与肿瘤中TS的表达有关。有研究在恶性胸膜间皮瘤中通过检测TS蛋白表达发现：TS高表达的患者接受培美曲塞治疗后的生存期比低表达者短。培美曲塞在不同病理类型肺癌中疗效的差异可能与肿瘤中TS表达的高低有关(Scagliotti GV，Ceppi P，Capelletto E，etal.2009)，研究显示鳞癌中TS的表达高于腺癌。在小细胞的GALES研究中，TS低表达者接受培美曲塞+卡铂化疗的生存期比接受足叶乙甙+卡铂者短（7.5个月vs.12.9个月；P<0.001）,但TS表达的高低却与培美曲塞+卡铂的疗效无关。另外也有研究探讨单核苷酸多态性（SNP）与培美曲塞的关系(Stoehlmacher J，Goekkurt E，Hoeffken G，etal.2009)。总之，TS表达和SNP与培美曲塞的疗效的关系没有完全明了，还需要进一步研究。

    在其他肿瘤中尚无有关培美曲塞的Ⅲ期研究发表，卵巢癌的Ⅱ期研究显示：培美曲塞+卡铂在铂类敏感性复发的患者中有效率为51.1%（Matulonis UA，Horowitz NS，Campos SM，etal. 2008)，另一项Ⅱ期研究显示培美曲塞单药在铂类耐药复发的有效率只有令人失望的9.3%(Vergote I，Calvert H，Kania M，etal.2009)；在晚期肠癌、胰腺癌和头颈癌中进行的Ⅱ期研究中培美曲塞显示出一定的效果，毒副反应可接受，但疗效需要进一步确认，而且更重要的是如何选择适当的患者进行治疗。

    展望

    培美曲塞作为有效、低毒的细胞毒药物，已经确立其在非小细胞肺癌中一线和二线治疗的地位；而且与其他第3代化疗药物相比，培美曲塞在腺癌和大细胞癌中疗效更加显著。在风起云涌的靶向、个体化治疗时代，培美曲塞等化疗药物同样需要“量体裁衣”。临床前体外实验和有些研究显示培美曲塞疗效与TS可能相关，未来还需要在结合药物遗传学的基础上进一步探讨和明确TS及SNP与培美曲塞在非小细胞肺癌疗效中的关系，从而更好的为患者和临床服务。