人参皂苷Rh2对肿瘤细胞增殖周期和凋亡的影响
导读：细胞增殖失控或细胞凋亡受阻均可导致肿瘤发生,通过人工启动肿瘤细胞死亡来治疗或消除肿瘤是目前许多抗肿瘤药物的主要作用机制之一。
人参皂苷-Rh2(ginsenoside Rh2)是从人参中分离得到的原人参二醇型低糖链皂苷单体。它是生晒参加工红参时,由于某些原人参二醇组人参皂苷受热分解产生的次皂苷。大量的研究表明,其具有良好的抗肿瘤活性,可以补充手术、放疗、化疗的不足和防止毒副作用的发生。近年来,逐渐成为众多学者所瞩目的焦点。Rh2抗肿瘤的机制非常广泛,但对肿瘤细胞增殖周期进行调控和诱导凋亡是其抗肿瘤机制中最基本、最有效的途径。正常情况下细胞增殖与细胞凋亡之间保持着一种动态平衡。这种平衡是维持多细胞生物自身稳定的重要因素。细胞增殖失控或细胞凋亡受阻均可导致肿瘤发生,通过人工启动肿瘤细胞死亡来治疗或消除肿瘤是目前许多抗肿瘤药物的主要作用机制之一。
人参皂苷-Rh2(ginsenoside Rh2)是从人参中分离得到的原人参二醇型低糖链皂苷单体。它是生晒参加工红参时,由于某些原人参二醇组人参皂苷受热分解产生的次皂苷。大量的研究表明,其具有良好的抗肿瘤活性,可以补充手术、放疗、化疗的不足和防止毒副作用的发生。近年来,逐渐成为众多学者所瞩目的焦点。Rh2抗肿瘤的机制非常广泛,但对肿瘤细胞增殖周期进行调控和诱导凋亡是其抗肿瘤机制中最基本、最有效的途径。正常情况下细胞增殖与细胞凋亡之间保持着一种动态平衡。这种平衡是维持多细胞生物自身稳定的重要因素。细胞增殖失控或细胞凋亡受阻均可导致肿瘤发生,通过人工启动肿瘤细胞死亡来治疗或消除肿瘤是目前许多抗肿瘤药物的主要作用机制之一。
1 增殖周期调控
1. 1 介导DNA的合成
1. 2 介导cyclin和CDK
2 诱导凋亡
2. 1 介导细胞G(1)期
2. 2 介导Caspase和Bcl-2
3 结语
人参皂苷-Rh2作为人参天然活性成分之一,以其毒性低、分子量小、脂溶性好、具有很强的抗肿瘤活性等优势,近年来人们对其的研究甚多。尽管这些研究还远不能全面揭示其调控肿瘤细胞增殖周期和诱导凋亡的机制,但已初步形成Rh2防治肿瘤研究的一个新动向,而其机制也必将随着研究的深入更加清晰,为临床有效防治肿瘤疾病带来希望。
12.2.6 细胞周期的关卡(check point)
细胞周期的运转是十分有序的, 是基因有序表达的结果。与细胞分裂有关的基因称为细胞分裂基因(cell division cycle, cdc)。这些基因表达的有序性, 受到一些控制系统的监测。如酵母细胞在DNA合成开始的稍前有启动点(start), 在哺乳类细胞中称为R点或限制点(restriction point), 亦称为关卡。这些关卡严格地监视着细胞周期事件的发生、发展过程是否严格按程序进行。
■ 细胞周期中的三个主要关卡
在典型的细胞周期中, 控制系统是通过细胞周期的关卡来进行调节的。控制系统至少有三个关卡: G1关卡(靠近G1末期)、G2关卡(在G1期结束点)、中期关卡(在中期末)。在每一个关卡,由细胞所处的状态和环境决定细胞能否通过此关卡,进入下一个阶段(图12-19)。
图12-19 细胞周期关卡及调节信息
影响G1期关卡的信息主要是新生的细胞生长的是否足够大、内部环境(包括rRNA和蛋白质的合成)是否合适。影响G2关卡的因素有:DNA是否正确复制和是否复制完全、细胞是否生长得足够大。中期关卡则是控制染色体是否完全分离。
细胞周期中三个关卡分别起什么作用？
■ 其他影响细胞周期的事件
事实上, 细胞周期除了受三个主要关卡的控制外, 还有其他一些事件影响细胞周期的正常进行(图12-20)。
图12-20 细胞周期的关卡和影响的事件
由于射线或化学因素引起的DNA损伤, 可阻止G1期的细胞进入S期、G2期的细胞进入有丝分裂。有未复制的DNA也会阻止细胞进入有丝分裂。装配的有丝分裂的纺锤体有缺陷,或动粒与纺锤体微管的结合不正常等会阻止APC多聚遍在化系统的激活,将导致后期抑制因子的降解,其结果使细胞不能进入后期,直到所有的动粒都与纺锤体微管结合。
● DNA复制不完全: 没有将所有的染色体都复制的细胞不能进入有丝分裂。这种关卡的控制作用涉及未复制DNA的识别和MPF细胞成熟促进因子活性的抑制。目前关于参与该关卡的蛋白一点也不了解。不过, 已经分离到有关该关卡缺陷的酵母突变体,相信对该突变体的研究将揭开细胞怎样识别未复制的DNA以及抑制MPF的激活。
● 纺锤体装配不正常:秋水仙素的作用是抑制微管的聚合, 抑制有丝分裂纺锤体的装配, 从而抑制细胞分裂, 这说明在细胞周期中纺锤体装配是否正常也是一种关卡。在培养的细胞中添加秋水仙素, 细胞能够进入有丝分裂, 但被阻止在有丝分裂期, 其时的染色体以凝集的状态存在。
● DNA损伤:如果细胞中的DNA因UV、γ-射线或化学修饰等引起的损伤, 细胞也会被阻止在G1期或G2期, 直到受损伤的DNA被修复。如肿瘤抑制基因p53能够将具有损伤DNA的细胞阻止在G1期。p53蛋白是一种转录因子,相对分子质量为53kDa, 在正常的条件下它非常的不稳定, 因此不会积累到足够高的浓度与p53控制的因子结合,以及激活转录。但是, 受损伤的DNA可使p53稳定, 导致浓度大大增加。此时能够激活编码p21CIP的基因转录, 该蛋白是一种周期蛋白-蛋白激酶抑制因子(cyclin-kinase inhibitor,CKI),它能够与所有哺乳动物的Cdk-周期蛋白复合物结合并抑制其活性。结果, 细胞被阻止在G1期(或G2期),直到受损伤的DNA被修复,以及p53和p21CIP的水平下降(图12-21)。
图12-21 p53蛋白在细胞周期调控中的作用
p53蛋白在出现损伤DNA时, 稳定性大大提高, 因而提高了它在细胞中的浓度。p53作为转录激活因子诱导p21CIP的表达, p21CIP是细胞周期蛋白-蛋白激酶的抑制因子, 它能够抑制Cdk1-,Cdk2-, Cdk3-, Cdk4-周期蛋白复合物, p21CIP同这些Cdk-周期蛋白复合物结合后使细胞阻止在G1期或G2期。
1 增殖周期调控
1. 1 介导DNA的合成
1. 2 介导cyclin和CDK
2 诱导凋亡
2. 1 介导细胞G(1)期
2. 2 介导Caspase和Bcl-2
3 结语
人参皂苷-Rh2作为人参天然活性成分之一,以其毒性低、分子量小、脂溶性好、具有很强的抗肿瘤活性等优势,近年来人们对其的研究甚多。尽管这些研究还远不能全面揭示其调控肿瘤细胞增殖周期和诱导凋亡的机制,但已初步形成Rh2防治肿瘤研究的一个新动向,而其机制也必将随着研究的深入更加清晰,为临床有效防治肿瘤疾病带来希望。
12.2.6 细胞周期的关卡(check point)
细胞周期的运转是十分有序的, 是基因有序表达的结果。与细胞分裂有关的基因称为细胞分裂基因(cell division cycle, cdc)。这些基因表达的有序性, 受到一些控制系统的监测。如酵母细胞在DNA合成开始的稍前有启动点(start), 在哺乳类细胞中称为R点或限制点(restriction point), 亦称为关卡。这些关卡严格地监视着细胞周期事件的发生、发展过程是否严格按程序进行。
■ 细胞周期中的三个主要关卡
在典型的细胞周期中, 控制系统是通过细胞周期的关卡来进行调节的。控制系统至少有三个关卡: G1关卡(靠近G1末期)、G2关卡(在G1期结束点)、中期关卡(在中期末)。在每一个关卡,由细胞所处的状态和环境决定细胞能否通过此关卡,进入下一个阶段(图12-19)。
图12-19 细胞周期关卡及调节信息
影响G1期关卡的信息主要是新生的细胞生长的是否足够大、内部环境(包括rRNA和蛋白质的合成)是否合适。影响G2关卡的因素有:DNA是否正确复制和是否复制完全、细胞是否生长得足够大。中期关卡则是控制染色体是否完全分离。
细胞周期中三个关卡分别起什么作用？
■ 其他影响细胞周期的事件
事实上, 细胞周期除了受三个主要关卡的控制外, 还有其他一些事件影响细胞周期的正常进行(图12-20)。
图12-20 细胞周期的关卡和影响的事件
由于射线或化学因素引起的DNA损伤, 可阻止G1期的细胞进入S期、G2期的细胞进入有丝分裂。有未复制的DNA也会阻止细胞进入有丝分裂。装配的有丝分裂的纺锤体有缺陷,或动粒与纺锤体微管的结合不正常等会阻止APC多聚遍在化系统的激活,将导致后期抑制因子的降解,其结果使细胞不能进入后期,直到所有的动粒都与纺锤体微管结合。
● DNA复制不完全: 没有将所有的染色体都复制的细胞不能进入有丝分裂。这种关卡的控制作用涉及未复制DNA的识别和MPF细胞成熟促进因子活性的抑制。目前关于参与该关卡的蛋白一点也不了解。不过, 已经分离到有关该关卡缺陷的酵母突变体,相信对该突变体的研究将揭开细胞怎样识别未复制的DNA以及抑制MPF的激活。
● 纺锤体装配不正常:秋水仙素的作用是抑制微管的聚合, 抑制有丝分裂纺锤体的装配, 从而抑制细胞分裂, 这说明在细胞周期中纺锤体装配是否正常也是一种关卡。在培养的细胞中添加秋水仙素, 细胞能够进入有丝分裂, 但被阻止在有丝分裂期, 其时的染色体以凝集的状态存在。
● DNA损伤:如果细胞中的DNA因UV、γ-射线或化学修饰等引起的损伤, 细胞也会被阻止在G1期或G2期, 直到受损伤的DNA被修复。如肿瘤抑制基因p53能够将具有损伤DNA的细胞阻止在G1期。p53蛋白是一种转录因子,相对分子质量为53kDa, 在正常的条件下它非常的不稳定, 因此不会积累到足够高的浓度与p53控制的因子结合,以及激活转录。但是, 受损伤的DNA可使p53稳定, 导致浓度大大增加。此时能够激活编码p21CIP的基因转录, 该蛋白是一种周期蛋白-蛋白激酶抑制因子(cyclin-kinase inhibitor,CKI),它能够与所有哺乳动物的Cdk-周期蛋白复合物结合并抑制其活性。结果, 细胞被阻止在G1期(或G2期),直到受损伤的DNA被修复,以及p53和p21CIP的水平下降(图12-21)。
图12-21 p53蛋白在细胞周期调控中的作用
p53蛋白在出现损伤DNA时, 稳定性大大提高, 因而提高了它在细胞中的浓度。p53作为转录激活因子诱导p21CIP的表达, p21CIP是细胞周期蛋白-蛋白激酶的抑制因子, 它能够抑制Cdk1-,Cdk2-, Cdk3-, Cdk4-周期蛋白复合物, p21CIP同这些Cdk-周期蛋白复合物结合后使细胞阻止在G1期或G2期。
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