自身免疫性肝炎治疗标准

 

AIH 特征性地对皮质类固醇激素治疗应答,只要用法得当,预后较好。

 

　　多数AIH患者接受抗炎/免疫抑制治疗后临床症状好转,伴血清转氨酶、胆红素和血清丙种球蛋白/IgG水平下降及肝组织学改善。规范治疗的患者其预期生存率接近年龄和性别匹配的对照组。

 

　　具体治疗方法根据AIH的临床分级制定,分3种:①特异性治疗,即抗炎/免疫抑制疗法;②皮质类固醇激素不良反应的防治;③肝硬化相关并发症的防治。治疗方法根据临床循证依据分为Ⅰ～Ⅳ四个等级 。

 

　　治疗策略　　治疗指证①血清转氨酶水平高于正常上限10 倍者(Ⅰ级);②血清转氨酶水平高于正常上限5倍同时血清丙种球蛋白水平高于正常上限至少2倍者(Ⅰ级);③肝组织学检查呈桥接坏死或多小叶坏死者(Ⅰ级);④不符合上述3项标准的患者应根据临床评价进行个体化治疗。界面性肝炎及组织学检查不存在桥接坏死或多小叶坏死者不需治疗(Ⅲ级)。

 

　　症状型AIH 同样需要治疗。药物及剂量选择应个体化,根据临床症状、血清转氨酶及血清丙种球蛋白/ IgG 升高程度和组织学发现来判断病情严重程度,同时兼顾潜在的药物不良反应综合制定治疗方案。

 

　　初始疗法的选择强的松与硫唑嘌呤联用不良反应较少,可作为初始治疗首选(Ⅱ级) 。自20世纪60年代以来,皮质类固醇激素因其抗炎/免疫抑制作用而成为AIH 的主要治疗药物。

 

　　尽管AASLD 推荐联合用药,但单独使用足量强的松(龙)(0.5～1.0 mg/kg)也可改善临床症状、实验室和组织学指标,从而缓解AIH。

 

　　根据AASLD 推荐,通常可在使用强的松(龙)的同时加用硫唑嘌呤以减少用量从而减少不良反应。一些患者需长期甚至终身治疗,联合用药似乎更妥当。

 

　　治疗目标治疗主要目标是临床症状缓解、生化指标改善和组织学中炎症及肝细胞损害的减少,最终目标是无需药物治疗并维持缓解状态。常规疗法应持续用至病情缓解、治疗失败、不完全应答或药物毒性作用。一旦病情缓解就应考虑药物减量。

 

　　初始治疗应持续到病情缓解(症状消失、血清转氨酶≤正常值上限2 倍和肝组织学检查恢复正常或仅轻微异常) 。治疗失败或出现不能耐受药物不良反应时必须中断治疗。

 

　　皮质类固醇激素减量是一个渐进、长期的过程。强的松(龙)每周减量5～10 mg直至30 mg/日,然后每周减量2.5 mg直到完全撤药。典型的强的松(龙)维持剂量10 mg/日,5～10 mg/日或10 mg隔日顿服。对于采用联合疗法的患者而言,单用硫唑嘌呤维持治疗可行。

 

　　硫唑嘌呤的剂量可增至每日2 mg/kg(临床上一般用量为50 mg/日),同时强的松(龙)每月减量2.5 mg直到完全撤药。单用强的松(龙)治疗的患者单用硫唑嘌呤维持治疗同样可行。当强的松(龙)达到每月减量2.5 mg的阶段加用硫唑嘌呤2 mg/(kg·日)。

 

　　在强的松(龙)减量的同时可加用熊去氧胆酸(UDCA)10 mg/kg直至病情缓解,也可在强的松(龙) 完全撤掉后使用UDCA 维持治疗。

 

　　指南建议在肝组织学改善后继续维持治疗至少6 个月,但究竟该持续多久尚无定论。建议多数AIH 患者应接受长期维持治疗,最初肝活检呈肝硬化的成人及儿童应接受终身治疗,尤其2 型AIH 儿童患者更应如此。

 

　　治疗失败或初始治疗不完全反应大剂量单一强的松治疗或强的松和硫唑嘌呤联合治疗可用于初始治疗失败的患者(Ⅲ级)。尽管接受了常规治疗,但仍有约10 %的患者其临床症状及实验室指标继续恶化。治疗失败是指肝组织学病变、进展恶化,导致肝硬化和死亡或需行肝移植。

 

　　目前尚无初治失败或不完全应答的患者最佳治疗方案。使用高于标准治疗剂量的药物治疗,可使70%的患者2年内达临床缓解。

 

　　AASLD 指南推荐强的松(龙)(60 mg/日)单一疗法或强的松(龙)(30 mg/日)和硫唑嘌呤(50 mg/日)联合治疗。以上治疗至少应持续1个月,病情缓解后减至常规维持剂量,即强的松(龙)10 mg/日,硫唑嘌呤50 mg/日。

 

　　特殊人群的治疗　　无症状型AIH 或轻度活动性AIH 发病初始无症状的AIH 患者预后良好,无需任何免疫抑制治疗。由于AIH 大多预后不佳,目前存在这样一个观点:即使患者没有表现出临床症状,但只要有生化或组织学病变活动的依据,就应接受免疫抑制治疗。

 

　　UDCA 为亲水性胆汁酸,因其可能具有免疫调节功能而成为Ⅰ型AIH 有效的治疗药物。不过目前尚无UDCA 诱导或维持AIH 缓解的数据资料。

 

　　重度AIH 强的松与硫唑嘌呤联用或单一大剂量使用强的松适用于重度AIH 成人患者(Ⅰ级)。3项随机对照试验证明重度AIH 在接受皮质类固醇激素治疗后临床症状、组织学特征和生存率均改善。随后的研究指出无论是否存在肝硬化,患者均对皮质类固醇激素有应答。在所有接受治疗的患者中20 年预期生存率>80%,并较之同地区、性别和年龄匹配对照组来说,两者生存率相似。

 

　　非活动性肝硬化目前对于静止期肝硬化,伴发疾病或不能耐受药物的患者不宜进行治疗(Ⅲ级)。静止期肝硬化患者(正常或接近正常的血清转氨酶及肝活检未见炎症细胞)接受皮质类固醇激素治疗后不良反应风险增加,其疗效尚不确定。

 

　　失代偿期活动性肝硬化失代偿期患者应考虑使用皮质类固醇治疗(Ⅲ级)。失代偿期活动性肝硬化患者应行药物治疗。即使患者出现过食管静脉破裂出血或难治性腹水,其对药物或许仍有较好应答。多数患者对治疗有效(包括肝硬化者),10 年生存率>90%。肝硬化伴肝纤维化可逆。

 

　　肝移植术肝脏失代偿或药物治疗无效的患者,应考虑肝移植术(Ⅲ级) 。终末期肝病患者有肝移植指征,特别是难治性或对免疫抑制疗法不能耐受的患者均可考虑肝移植。肝移植术后的AIH 患者预后好。移植后5年生存率在83%～92%,10年生存率高达75%。

 

　　监测药物不良反应　　无论单用强的松还是与硫唑嘌呤联合,所有患者都应监测相关药物不良反应(Ⅲ级)。<10%的患者因不良反应而中断治疗。在控制病变活动的前提下,单用皮质类固醇或硫唑嘌呤,并使用控制疾病活动的最低剂量。对皮质类固醇有较大不良反应的患者,可考虑单用硫唑嘌呤。

 

　　皮质类固醇激素不良反应 长期使用皮质类固醇激素有严重不良反应。除常见的“Cushing 体征”(满月脸、痤疮、水牛背、向心性肥胖)外,还有骨质疏松和脊柱压缩、缺血性坏死、2 型糖尿病、白内障、高血压、感染(包括已有的结核恶化)和精神病。

 

　　患者由于无法接受外貌变化及肥胖是造成中断治疗的最常见原因(47%),其次为骨质减少造成的脊柱压缩(27%)和脆性糖尿病(20%)。

 

　　糖尿病、骨质疏松症、情绪不稳或有精神病史及难治性高血压的患者,其皮质类固醇激素相关不良反应更明显。虽然这些并非皮质类固醇激素的禁忌证,但仍需严密监测不良反应的发生。另外,可考虑在初始治疗中加用硫唑嘌呤。

 

　　硫唑嘌呤不良反应硫唑嘌呤的不良反应包括胆汁瘀积性肝炎、静脉闭塞性疾病、胰腺炎、严重恶心、呕吐、皮疹和骨髓抑制。10%的患者使用硫唑嘌呤50 mg/日时出现上述不良反应,但可减量或停用而改善。

 

　　部分患者因服用硫唑嘌呤产生剧烈恶心和上腹疼痛,可用硫唑嘌呤类似物6-MP 代替。以下人群不推荐使用硫唑嘌呤:先前已存在血细胞减少、恶性肿瘤、巯基嘌呤甲基转移酶缺乏及妊娠可能的患者(尽管硫唑嘌呤致畸的可能不大)。

 

　　肝细胞癌的筛查AIH 患者很少发展为肝细胞癌(HCC), 几乎已成为AIH 的一个特征。若肝硬化继续发展或患者合并乙型或丙型病毒性肝炎,理论上会增加HCC 发生率。

 

　　需特殊关注的人群　　儿童①多数儿童在诊断之初就应治疗(Ⅱ级);②鉴于通常为长期治疗,儿童患者需根据临床症状和实验室指标调整,治疗个体化(Ⅲ级);③推荐联用硫唑嘌呤或6-MP 以减少皮质类固醇激素用量,特别是控制病情使用大剂量强的松时(Ⅲ级);④治疗失败的儿童应使用大剂量皮质类固醇激素治疗或考虑行肝移植术(Ⅲ级)。

 

　　推荐在儿童患者中联合应用硫唑嘌呤或6 - MP以减少皮质类固醇激素的用量,特别是需大剂量强的松(龙)控制病情时。不能耐受皮质类固醇激素不良反应者可用环孢素替代。环孢素可与强的松(龙) (0.3～0.5mg/日) 和硫唑嘌呤(1.5 mg/日)联用。

 

　　妊娠常规疗法为皮质类固醇激素和(或) 硫唑嘌呤,两者用于妊娠期患者安全,只要治疗得当,患者可成功妊娠。虽然慢性活动期肝炎患者生育能力降低,但只要孕妇维持强的松治疗,妊娠仍可继续,但流产率较正常人群高,胎儿可能早产但发育正常。此类患者若在妊娠过程中停药,可致疾病复发。

 

　　由于病情有暴发可能,故妊娠期及产后数月均应严密监测。尽管硫唑嘌呤在妊娠期可用,患者可因潜在风险顾虑,但撤药后所致病情恶化会造成更大影响。

 

　　合并病毒性肝炎丙型治疗应先考虑AIH ,因为干扰素会使AIH 恶化或引发其他自身免疫病。皮质类固醇激素同样会加快丙型肝炎病毒复制速度,安全起见,初始治疗以AIH 为主。此时用UDCA 也有效。

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