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慢性乙型肝炎抗病毒治疗的注意事项

2010-07-19

抗癌健康网

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导读: 慢性乙型肝炎(CHB)的治疗目标是最大限度地长期抑制或消除乙型肝炎病毒(HBV),减轻肝细胞炎症坏死以及肝纤维化,

 
延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。
 
  目前用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物有两类,即α干扰素(包括普通干扰素和聚乙二醇干扰素)和核苷(酸)类似物(包括拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦)。
 
  对于这些药物的临床应用已积累了许多符合循证医学要求的数据,因此国内外众多治疗指南或专家共识相继出台。本文试图依据上述指南和专家共识,就慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的注意事项作以综述。
 
  充分沟通,抓住治疗时机  慢性乙型肝炎是一个动态过程,其自然史可概括分为4个阶段,即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低复制期、再活动期(HBeAg阴性的CHB)。
 
  其中免疫耐受期的特征是HBeAg阳性、HBV高水平复制(以血清HBV-DNA为主)、转氨酶正常或低水平、病理检查多无肝脏炎症及坏死。这类患者肝脏状况比较稳定,肝纤维化进展缓慢;一般不需要任何治疗,定期监测即可。一旦进入免疫清除期,就需要开始抗病毒治疗了。
 
  虽然各国指南和专家共识对抗病毒治疗适应证的具体规定有所差异,但其核心观点基本一致,即患者存在肝炎活动和HBV复制。
 
  目前已广为接受的适应证表述为:HBV-DNA水平>104 copies/ml且血清ALT水平>2倍正常上限,或肝脏病理检查显示中、重度炎症坏死活动和(或)肝纤维化。因此,只有充分了解患者的病史,并进行肝功能、HBV-DNA、乙肝抗原-抗体标志物以及肝脏病理检查,才能明确患者所处的自然史分期,进而确定是否需要抗病毒治疗。
 
  抗病毒药物的选择  目前经国家食品药品监督管理局批准用于临床的慢性乙型肝炎抗病毒药物有两类6种,即:α干扰素,包括普通干扰素和聚乙二醇干扰素(短效干扰素、长效干扰素);核苷(酸)类似物,包括拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦。面对众多的药物,医生应在详细了解患者情况的基础上,经过医患双方的充分沟通,方能选择恰当的初始治疗方案。
 
  首先,应当了解患者是否存在药物禁忌证或易于出现药物不良反应的情况。干扰素的绝对禁忌证包括妊娠、精神病史、未控制的癫痫、酗酒或吸毒,未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞计数<1.0×109/L或血小板计数<50×109/L。
 
  相对禁忌证包括甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、胆红素偏高特别是以间接胆红素为主者。
 
  阿德福韦酯在较大剂量(50 mg/日)给药时曾有肾脏损害的报道,故合并肾脏疾患者应慎用。替比夫定可导致肌肉损害(表现为肌酸激酶升高,严重者伴有肌肉酸痛,甚至横纹肌溶解),故合并肌炎者应避免使用该药物。
 
  其次,患者的年龄、生育情况也是选择治疗方案时需要考虑的因素。对于有生育要求的青年人群,如果其他情况允许,应首先选择干扰素治疗。
 
  因为这类药物有固定疗程(一般1~1.5年),而核苷(酸)类似物需长期应用且停药指征尚不明确,选择干扰素治疗可避免妊娠前或妊娠期用药所带来的致畸风险。而对于难以除外肝硬化的中老年患者,核苷(酸)类似物是比较稳妥的选择。
 
  再者,患者的经济状况和治疗花费也是医患沟通时不容忽视的一个现实问题,选择符合患者经济负担能力的药物是长期治疗得以持续的前提。
 
  长期治疗,切忌随意停药或换药  干扰素治疗的疗程是有限的,一般为1~1.5年,停药后的持久应答率为20%~40%。
 
  而核苷(酸)类似物的疗程目前尚难确定,对于治疗前HBeAg阳性患者,其治疗终点可暂定为发生HBeAg血清转换后48周(1年);对于HBeAg阴性患者,有些指南认为,当间隔6个月检测3次结果均显示HBV-DNA检测不到时可停药。可见慢性乙型肝炎的抗病毒治疗是一个长期的过程,治疗方案一旦确定且早期应答令人满意时,应鼓励患者长期治疗,切忌在尚未达到治疗终点时随意停用或换用药物。
 
  无论应用干扰素还是核苷(酸)类似物治疗,不规范地停药或换药都会影响疗效,甚至出现肝炎急性加重,以致肝衰竭。此外,对于核苷(酸)类似物而言,不规范地频繁换药可能会导致耐药变异的过早出现;加之不同核苷(酸)类似物之间存在交叉耐药问题,如调整治疗时未进行耐药变异检测,可能会影响后续药物的疗效。
 
  按时复查,监测疗效和不良反应  在慢性乙型肝炎抗病毒治疗过程中进行定期监测是评价疗效、调整治疗方案的基础和依据,也是尽早发现不良反应、做到安全用药的保证。
 
  干扰素治疗中的监测和方案调整接受α干扰素治疗的患者,应每月监测全血细胞计数和血清ALT水平。12周和24周时评估血清HBV-DNA水平,以明确是否获得初始应答。
 
  对于HBeAg阳性患者,还需监测治疗24周、48周和治疗后24周时HBeAg和抗HBe抗体;HBeAg血清转换合并血清ALT正常和血清HBV-DNA<104 copies/ml提示治疗有效。随访期间采用实时PCR法检测不到血清HBV-DNA是获得持久应答的表现。
 
  采用干扰素治疗的HBeAg阳性患者,如果发生HBeAg血清转换,需要接受长期随访,因为有发生HBeAg再次阳转或转为HBeAg阴性慢性乙型肝炎的可能。
 
  如果HBV-DNA检测不到,在发生HBeAg血清转换后6个月需检测HBsAg,因为最为理想的治疗终点是持续的HBsAg阴转或出现HBsAg血清学转化。
 
  一旦出现原发无应答(即12周时HBV-DNA较基线下降<1 log10)或治疗过程中的HBV-DNA反跳(即较治疗中HBV-DNA最低水平上升>2 log10),应换用另一类型的α干扰素或核苷(酸)类似物。
 
  对于HBeAg阴性患者,在48周治疗期间同样需要监测药物疗效,但与HBeAg阳性患者相比,反应疗效的指标仅有HBV-DNA和肝功能。实时PCR法检测不到HBV-DNA是最理想的病毒学应答,如果在治疗结束时HBV-DNA仍检测不到,停药6个月后应检测HBsAg。
 
  为早期发现干扰素的不良反应,应每3 个月检测1 次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前就已存在甲状腺功能异常,最好先用药物控制甲状腺功能异常,然后再开始干扰素治疗,同时应每月检查甲状腺功能;治疗前已患糖尿病者,也应先用药物控制糖尿病,然后再开始干扰素治疗;此外还应定期评估精神状态,尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应立即停药并密切监护。
 
  核苷(酸)类似物治疗中的监测和方案调整 为评价核苷(酸)类似物的疗效,应每12周检测1次HBV-DNA,实时PCR检测不到HBV-DNA以及随后发生的HBeAg血清转换提示治疗有效。发生HBeAg血清转换后6个月应检测HBsAg,但核苷类似物治疗后很少发生HBsAg消失。
 
  HBV-DNA检测对于发现治疗失败至关重要,依从性好的患者发生病毒学突破与病毒耐药相关,一旦耐药,应启动合适的挽救疗法,目前认为,同更换治疗药物相比,加用无交叉耐药的第2种药物是更为有效的策略。对于拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦耐药患者,应加用阿德福韦酯。
 
  对于阿德福韦酯耐药患者,应根据耐药变异位点选用不同的挽救治疗药物,如果存在rtN236T变异,可加用拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定;如果存在rtA181T/V变异,则仅能加用恩替卡韦,因为该变异株对拉米夫定和替比夫定也存在不同程度的耐药。
 
  为了监测核苷(酸)类似物的不良反应,对于应用阿德福韦酯治疗者还应定期监测肾功能(血肌酐和尿素氮),对于应用替比夫定者应监测肌酸激酶(CK)。
 
  慢性HBV感染者的其他常用监测项目除上述监测项目外,对于>30岁的慢性HBV感染者,无论是否进行抗病毒治疗,均应每半年检测1次甲胎蛋白(AFP)和肝脏超声,以监测肝细胞癌的发生。
 
  对于肝硬化患者,应定期行胃镜检查明确有无食管胃底静脉曲张,以预防上消化道出血。对于合并腹水的肝硬化患者,应每日测体重、每月行腹部超声检查以监测腹水的变化;如正在服用利尿剂治疗,还应定期监测肾功能和血清电解质水平。
 
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