阿司匹林与结直肠癌：从预防到靶向治疗

　　结直肠癌是美国致死率排名第三的癌症。由于化疗药物、转移灶切除手术的进步，以及靶向于血管生成和表皮生长因子受体通路的单克隆抗体等药物的发展，结直肠癌成为了近20年来世界上疗效进展最大的肿瘤之一(排名第四)。

　　2000年之前，基于氟尿嘧啶的疗法一直是治疗III期(淋巴结阳性)和 IV 期(转移性)结直肠癌的主导疗法。然而在此后的12年中，新的有效的治疗方法不断涌现，化疗药物和靶向药物在此类疾病中表现出色。伊立替康，奥沙利铂，贝伐单抗，西妥昔单抗，帕尼单抗，以及ziv-aflibercept 均可延长 IV 期患者的总生存期。然而仅有奥沙利铂可用于手术后的辅助疗法并使III期患者有生存期受益。许多设计完善，方法得当的研究发现，手术切除后的III期结肠癌患者人群并不能从伊立替康，贝伐单抗，以及最近的西妥昔单抗治疗中得到生存期受益。这强烈预示着对于转移性肿瘤的治疗效果并不等同于辅助治疗的效果。因此，对于那些手术切除后，但仍可能有转移灶存在的III期结直肠癌患者而言，需要选择附加的有效的辅助疗法，这面临着重重困难。

　　2009年，Chan等人报道了结直肠癌患者诊断后有规律地服用阿司匹林可以减少21%的总死亡率以及29%的结直肠癌特异性死亡率，该项前瞻性研究纳入了1239例诊断为I, II, 或III 期结直肠癌的患者。亚组分析显示阿司匹林对总死亡率和结直肠癌特异性死亡率的减少仅仅发生于原发肿瘤过表达前列腺素-过氧化物合酶2(PTGS2, 此前称为环加氧酶2)的患者人群中，PTGS2是一种花生四烯酸转化为前列腺素的限速酶。近来，这些富有争议的发现被荷兰一项大型回顾性研究分析所证实并拓展，该研究纳入了4481例诊断为结直肠癌的患者，观察到与不服用阿司匹林的患者相比，持续服用或诊断后开始服用者的总死亡率下降了23%，与前文所述相似。

　　一项来自于英国的meta分析研究丰富了目前我们对阿司匹林抗癌效果的理解，该项研究纳入了17285例患者，包括5项评估日常服用阿司匹林预防心血管事件的随机研究。他们发现阿司匹林减少了35%的致命性腺癌风险以及31%的转移性腺癌风险，并减少了当前和随访期中74%的转移风险。因此，相当有说服力的流行病学证据显示，使用阿司匹林可减少结直肠癌的进展和复发。

　　在今年10月25日的NEJM杂志中， Liao 等人报道了2项前瞻性队列研究中964例结直肠癌患者的分子调查结果数据。他们假设后天获得的磷脂酰肌醇3激酶 (PIK3CA)基因突变会影响到辅助治疗中阿司匹林的疗效，PIK3CA在肿瘤中编码磷脂酰肌醇激酶催化亚基。该研究的机理是结直肠癌中PIK3CA突变频率的证据与通过 PTGS2 激活从而抑制结直肠癌细胞凋亡。作者发现存在PIK3CA突变的的结直肠癌与总死亡率下降46%及结直肠癌特异性死亡率下降82%相关。作为对照，野生型PIK3CA的结直肠癌患者服用阿司匹林总死亡率和结直肠癌特异性死亡率均无变化。

　　虽然数据令人兴奋并充满诱惑，但考虑到纳入研究中的患者人数少，他们仍只能作为初步研究供参考，且需要进行前瞻性的试验以证实他们的结论。毕竟，仅有66例肿瘤PIK3CA突变的患者于诊断为结直肠癌后服用阿司匹林，仅有3例患者在随访期中死于结直肠癌。

　　一旦这些发现在大型前瞻性研究中被证实，结直肠癌肿瘤组织中 PIK3CA 的突变状态即可被作为有效的生物标志物对辅助治疗产生指导作用。只要有超过六分之一的结直肠癌原发灶有 PIK3CA 突变，即可利用阿司匹林辅助治疗结直肠癌，并可产生可观的受益。阿司匹林可藉此成为应用于21世纪靶向治疗的古老药物之一。