NCCN CLL治疗综述：不仅仅是艺术

导读：大多数慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者在诊断时为早期疾病，不管风险因素如何，仅在患者出现症状时开始治疗

　　大多数慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者在诊断时为早期疾病，不管风险因素如何，仅在患者出现症状时开始治疗。 Byrd博士称，不管遗传特征如何，在出现症状前治疗CLL无优势。他推荐临床医生遵循NCCN指南决策何时开始治疗，该指南与慢性淋巴细胞白血病国际研讨会指南不同，不需要淋巴细胞计数低于300×109/L或倍增时间，因此不太可能导致过早的治疗。

　　治疗方案的选择因年龄和功能状态和遗传特征而异。新版NCCN指南的重点在于(17p)缺失，它尤其与不良预后相关，因而需要不同的治疗方案。

　　有症状患者的治疗选择

　　利妥昔单抗添加入氟达拉滨/环磷酰胺治疗方案(FC)的价值已经得到充分的研究。德国CLL8研究对利妥昔单抗加FC(FCR)方案进行了长达6年的随访观察，发现可显著改善缓解率、无进展生存期(PFS;57个月VS 33个月)和总生存率(OS;69.2% vs 62.3%)。

　　大多数遗传亚型，除(17p)缺失和无细胞遗传学异常之外，均可从利妥昔单抗治疗中获益。研究还表明，最小残留疾病阴性患者接受免疫化疗可获得长期缓解。苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗年轻患者缺乏证据，但常用于临床实践中。然而，CLL10D研究发现上述双药联合治疗疗效不及FCR方案，但易于管理。

　　最近的研究提示，良好基因型的患者接受FCR方案治疗或可延长缓解，带来“治愈的契机”。Byrd博士称，如果进一步区分治疗方案，低风险患者接受氟达拉滨/利妥昔单抗治疗效果更好，(11q) 缺失的患者预后不良，但添加环磷酰胺治疗后疗效更好。

　　(17p) 缺失的患者可接受FCR或高剂量的甲基强的松龙联合利妥昔单抗治疗，或参加临床试验。老年患者不宜接受氟达拉滨治疗，因为它不能带来任何超过苯丁酸氮芥的疗效;他们可以接受苯达莫司汀/利妥昔单抗(毒性更强，但是可行)，或苯丁酸氮芥/利妥昔单抗治疗。

　　新护理标准

　　NCCN专家组将CD20抗体obinutuzumab加苯丁酸氮芥作为标准护理方案。它可用于有如下特征的CLL患者的一线治疗：无(11q) 或(17p)缺失，且年龄小于70岁(有或无并发症)及70岁以上患者;有(17p) 缺失(任何年龄);(11q) 缺失且年龄在70岁以上，或有合并症的70岁以下患者。

　　德国cll11研究表明，苯丁酸氮芥/ obinutuzumab治疗多个终点均优于苯丁酸氮芥/利妥昔单抗。主要终点中位PFS分别为 36.7和16.3 个月，苯丁酸氮芥单一治疗组为11.1个月，与苯丁酸氮芥单药治疗组相比死亡率下降59%。成本的增加是值得的，无进展生存期额外增加了一年。对于老年患者而言，这是一款更好的药物，应该把它纳入治疗方案。

　　治疗复发性疾病的新药

　　同样，对于复发性疾病，可基于症状开始治疗。NCCN指南列出了若干选择;然而，随着依鲁替尼的批准，传统的二线治疗变得无关紧要。依鲁替尼是一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTK)，idelalisib是一种PI3Kδ抑制剂，二者皆可靶向作用于BCR信号通路，抑制CLL患者的B细胞信号转导(图1)。

　　II期临床研究的关键发现是，依鲁替尼用于高危复发患者或难治性和未经治疗的老年患者可使总缓解率达到71%。两组在第26个月时的PFS分别为96%和75%，OS率分别为96%和83%。无不良突变的复发或难治性疾病患者的PFS与未经治疗的患者相似。他说，进一步的随访观察发现很少有患者进展。

　　有许多研究正在评估依鲁替尼结合ofatumumab、利妥昔单抗，以及利妥昔单抗/苯达莫司汀的疗效。一些大型研究如 ECOG 1912和联合041202试验等正在入组受试者。

　　至于PI3K通路， idelalisib可满足选择性抑制delta 亚型的挑战，后者主要表达于造血细胞且具有转化潜力。1期研究结果显示缓解率令人印象深刻，淋巴结或脾脏累及的患者人群中有91%可出现缓解。中位PFS为18个月，毒性反应为中度。

　　多个后续研究显示，idelalisib联合利妥昔单抗、奥法木单抗(ofatumumab)或苯达莫司汀可提高缓解速度。关于idelalisib联合利妥昔单抗的关键II期研究并未达到中位PFS终点，与之相比利妥昔单抗单药治疗组的这一指标达到了5.5个月。

　　两组解缓率分别为 81% versus 13% ，12个月的OS率分别为92% versus 80% 。与之相似，一项纳入64例未经治疗的老年患者的II期研究显示缓解率为97%，24个月时PFS为93%。

　　Byrd博士推荐，idelalisib治疗常引起腹泻，但联合给药可能会减轻这种副作用。他说，携带或不携带(17p)缺失的患者人群中中位无进展生存期令人振奋。很明显，idelalisib用于复发性疾病比利妥昔单抗更有效。

　　关于 idelalisib联合苯达莫司汀、奥法木单抗和利妥昔单抗用于未经治疗的CLL和复发或难治性疾病患者的II期和III期研究正在进行中，其他PI3K抑制剂(IPI-145) 试验正处于后期阶段。