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JClinOncol:17号染色体不能导致HER2过表达

2017-10-11

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导读:对于乳腺癌,人表皮生长因子受体2(HER2)蛋白扮演着重要角色,众多预后标准物和治疗靶点相关研究已经证实了。

对于乳腺癌,人表皮生长因子受体2(HER2)蛋白扮演着重要角色,众多预后标准物和治疗靶点相关研究已经证实了这一点。将近25%的乳腺癌存在HER2蛋白过表达。HER2过表达不仅仅提示疾病转归较差,而且还预示特定的化疗药物(如蒽环类药物或紫杉醇)以及HER2靶向治疗药物(如曲妥珠单抗)能取得较好的疗效。因此,在讲究个体化治疗的今天,检测HER2状态对患者选择具有重要的意义。

目前,HER2状态检测方法不外乎免疫组化(IHC)和荧光原位杂交(FISH),前者可检测HER2蛋白表达量,后者则测定HER2基因拷贝数。两种机制有可能导致HER2基因拷贝数增加,分别是HER2基因扩增和染色体非整倍性。HER2基因位于第17号染色体长臂,大约三分之一的乳腺癌可发生涉及该染色体的非整倍性改变,而且其改变多为拷贝数增加,即多体(polysomy)。上述两种机制中,尽管基因扩增最为常见,但由于17号染色体多体发生几率也较高,该机制是否最终也会导致HER2蛋白过表达?该染色体多体患者是否也能从HER2靶向治疗中获益?近日,《临床肿瘤学杂志》(J Clin Oncol 2008, 26(30): 4869)发表的一篇论文对此进行了探讨。

17号染色体多体会导致HER2过表达吗?

论文作者、比利时勒芬的范登本普特(Vanden Bempt)等纳入226例原发性乳腺癌患者进行了研究。研究者采用双色FISH检测HER2基因及第17号染色体拷贝数量,采用IHC和逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)分别检测HER2的蛋白和信使RNA(mRNA)表达量。通过HER2基因绝对拷贝数或该基因和第17号染色体拷贝数比值(HER2/Chr17)对FISH结果进行解读。根据美国临床肿瘤学会(ASCO)和美国病理医师学会(CAP)指南推荐标准,HER2检测结果分为阳性、可疑阳性和阴性(表)。

结果表明,17号染色体多体是导致FISH可疑阳性的主要因素。44例(19.5%)患者HER2基因绝对拷贝数可疑阳性,3例(1.3%)患者HER2/Chr17可疑阳性,这些患者均存在17号染色体多体。

与HER2基因扩增不同,17号染色体多体本身并不能导致HER2过表达。共有104例(46.0%)患者存在17号染色体多体。其中,42例患者同时存在HER2基因扩增,这些患者的FISH结果阳性率为100%,大多数(78.6%)IHC结果也为阳性。但是,在不伴HER2基因扩增的62例患者中,无一例IHC结果为阳性。RT-PCR结果显示,17号染色体多体肿瘤的HER2基因mRNA表达量相对较低,与HER2阴性肿瘤接近(P=0.1865),但显著低于HER2阳性肿瘤(P<10-16)。

表 ASCO/CAP指南HER2检测结果定义推荐

 

   阳性  可疑阳性 阴性 
 IHC  3+  2+  0/1+
 FISH      
 HER2绝对拷贝数  >6  4~6  <4
 HER2/Chr17  >2.2  1.8~2.2  <1.8

17号染色体多体有何临床意义?

Vanden Bempt等还发现,17号染色体多体对临床病理转归的影响远远不如HER2基因扩增。HER2基因扩增与肿瘤高分级、激素受体阴性、无病生存期缩短明确相关,但17号染色体多体与这些不良临床病理学指标无任何显著相关性,仅存在该染色体多体肿瘤的生物学行为更类似于HER2阴性肿瘤。

但是,17号染色体多体会对HER2状态检测结果解读造成很大的影响。该研究的FISH结果显示,44例患者的HER2绝对拷贝数达可疑阳性,但如果结合17号染色体多体因素(HER2/Chr17),这些患者均为HER2阴性。有5例患者的HER2绝对拷贝数达阳性,但其中2例HER2/Chr17为阴性,另3例为可疑阳性。

这种对HER2检测结果的影响在IHC可疑阳性的患者中尤其明显。共有99例患者的IHC结果为可疑阳性,但根据HER2绝对拷贝数进行FISH分析后,仅37例符合可疑阳性标准,而根据HER2/Chr17,则只有1例仍为可疑阳性。目前,临床上新诊断乳腺癌患者中约15%的IHC结果为可疑阳性,研究者推测,在FISH检测后,可疑阳性的比例可能只有5.6%,如果采用17号染色体对照探针,该比例更是会低至0.15%。

基于这些结果,研究者认为,HER2靶向治疗对17号染色体多体乳腺癌是否有效值得怀疑,也有必要就此开展Ⅲ期临床研究。不过,在J Clin Oncol同期配发的一篇述评中,美国波士顿大学医学中心的罗森伯格(Rosenberg)指出,当务之急不是直接进行这样的研究,而是应该对已有研究的IHC、FISH和有效率数据进行回顾或再分析,以明确是否无HER2扩增的17号染色体多体肿瘤被归入不同类别(HER2阴性、阳性),并由此导致关于HER2靶向治疗疗效的结果不一致。在他看来,若要进一步改进乳腺癌靶向治疗的患者选择和转归,遗传和药理学基础研究、已有研究数据再评价以及肿瘤早期HER2变异研究需要齐头并进。(生物谷Bioon.com)

 

[关键词: 染色体 乳腺癌 ]

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