欢迎来到抗癌健康网!  
放入收藏夹 | 返回首页

新辅助化疗对不同组织学类型宫颈癌的疗效

2017-10-11

抗癌健康网

手机看网页

导读:这是第一篇评估NACT(新辅助化疗)对不同组织学类型宫颈癌疗效的meta分析。

    要点

    这是第一篇评估NACT(新辅助化疗)对不同组织学类型宫颈癌疗效的meta分析。

    鳞癌与非鳞癌的短期疗效相似。

    组织学类型可用于预示NACT远期疗效,尤其是IIB期以上。

    摘要

    目的


    明确NACT在不同宫颈癌组织学类型中的疗效,即SCC(鳞状细胞癌)和非SCC[包括宫颈腺癌(ACC)、腺鳞癌(ASC)]。

    方法

    我们根据特定的纳入和排除标准,搜索整理了PubMed、MEDLINE、 ScienceDirect、Springerlink和CNKI数据库上1987年01月至2012年09月关于NACT和宫颈癌的中英文献。因为缺乏相应的随机对照试验(RCTs),我们只整理出2例RCTs和9例观察研究。Meta分析用于计算NACT对不同组织学类型宫颈癌的疗效,其置信区间为95%。偏倚风险通过Beggt调整等级相关试验和Egger回归不对称试验进行了评估。

    结果

    在1559篇研究中,共筛选出11篇文章(2例随机对照试验和9例观察性研究)。在观察性研究(P>0.05)中和根据FIGO分期(P>0.05)或组织学类型(P>0.05)进行的分层研究中,数据汇集(P>0.05)得出结论是,不管CR + PR 或仅CR,鳞癌和非鳞癌的短期效果均无差异。然而,在RCT中,鳞癌的短期疗效优于非鳞癌[CR + PR,6.57 (95%CI 1.72–25.12) ]。在汇集数据[1.47 (95%CI 1.06–2.06)] 和观察性研究 [1.96 (95%CI1.61–2.38)] 中,而不是RCT (P>0.05)中,NACT的长期疗效,即鳞癌患者的5年总体生存期(OS)和肿瘤无进展生存期 (PFS)明显高于非鳞癌患者。而且,在IIB期而不是 IB–IIB期[1.33 (95%CI 0.99–1.79)]患者的亚组分析上,这些差异尤其明显。

    结论

    虽然对各类组织学类型的宫颈癌患者来说,NACT的短期效果没有明显差异,但是其长期效果值得注意,尤其是IIB期以上(FIGO)。

    简介

    全球范围内,宫颈癌一直是第二位常见妇女恶性肿瘤,也是第二大癌症相关死亡原因。报告称每年大约新增50万宫颈癌患者,且大多数位于发展中国家,70%一开始便诊断为晚期。局部晚期的宫颈癌为肿瘤较大的IB-IIA期(≥4cm和IIB期及以上(FIGO分期)。这类患者即使在常规治疗后,其5年生存率也只有大约40% ,而且不幸的是宫颈癌的治疗目前依然有很多争议。

    近期,术前新辅助化疗(NACT)或放疗作为局部晚期癌肿的新治疗方案而进入调查。因为NACT能缩小肿瘤体积、控制微转移, 增加了手术阴性切缘的范围,并且因此避免了辅助放疗(RT) ,所以其潜在优势一直都被重视。而其临床使用却备受争议。几乎没有研究证明 NACT与常规治疗相比会延长生存期 。但研究提示术后化疗敏感患者进行NACT效果更好。而对NACT不敏感的患者,则会因此拖延治疗时间、可能产生抵抗放疗细胞株或对放疗交叉抵抗等副作用。

    最近,人们更加关注权衡NACT利益和意想不到的风险。曾有报道,患者的临床病理特征(如肿瘤大小、组织学类型和病理分级等等)和NACT的方案设计(包括药物、剂量、周期长度和次数)都会影响NACT的效果。近期研究表示,无论远期或短期,NACT对鳞癌(SCC)的效果都要优于腺癌(ACC和/或腺鳞癌(ASC),同样包括非鳞状细胞宫颈癌(non-SCC)。迄今为止,依然没有大样本研究阐明NACT在SCC和非SCC个体间是否有不同影响。虽然这种现象的研究理论上应该通过更多的随机对照试验(RCTs)来证实,但是这需要大量的时间才能获得相关结果。因此,我们综合了所有相关的发表数据,进行集中meta分析,更好地了解NACT对不同组织学类型的晚期宫颈癌患者的临床效果。

    材料和方法

    搜索文献


    我们采用电子数据库搜索策略来确认符合条件的研究包括PubMed、 MEDLINE、ScienceDirect、Springerlink和中国知网(CNKI)。我们的搜索没有语言和出版时间的限制。关键词:新辅助化疗、术前化疗、 鳞癌或腺癌或腺鳞癌、恶性肿瘤或癌或肿瘤。另外,为了发掘相关引文,我们手动搜索引用列表。我们对所有相关出版物进行评估,检索出最合适的研究。

    纳入和排除标准

    可设计为观察研究或随机对照试验的研究是符合条件的,并满足以下所有标准:(1)原始研究论文;(2)患者术前明确诊断为宫颈癌;(3)病理诊断为鳞癌、腺癌或腺鳞癌;(4)包括结果参数的定量数据;(5)宫颈癌患者术前必须接受化疗或放疗。排除标准包括:只显示未合并数据的结果、每组小于10名患者的文章、专业会议的摘要、读者来信和病例报告。另外,由于获得途径和批判性阅读困难,非英文文献也排除在外。所有有关摘要都要审核是否合格,当摘要不能提供充分的信息以确定合格与否时,将对全文进行进一步评估。另外,如果有多个类似出版物,只收纳最新研究。

    质量评估

    我们采纳观察性研究的系统评价推荐来评估研究的方法学质量。基线信息的关键区域包括以下特征:基线人口统计学、新辅助化疗治疗、癌症类型、临床分期、NACT+手术后治疗和疗效评估。如果研究少于5个纳入标准将会被排除。

    数据提取

    我们会提取以下信息:随机化日期的最新信息、生存现状、局部复发情况(盆腔)、远处复发情况(盆腔外)、最后随访的时间,还有NACT治疗细节、研究设计、研究样本大小、年龄、细胞组织学类型、FIGO分期、淋巴结转移的站点和疗效(完全缓解、部分缓解、总体生存期和无进展生存期)。两名作者分别从每篇研究中搜寻上述信息。所有差异都通过反复文章研究和作者之讨论来解决。

    疗效评测的类型

    临床效果的评估在诊断初期和术前(根据WHO标准)进行。完全缓解(CR)定义为临床上可探测到的所有肿瘤均消失;部分缓解 (PR)指肿瘤体积减小一半或以上。据专家意见,CR和PR均为短期疗效的评定指标。总体生存期指从随机化开始到死亡(任何原因)的时间,在我们研究中通过5年存活率表示。存活患者以最后一次随访时间进行评估。相似地,无进展生存期(PFS),也被称为整体无病存活期,是指从随机化开始到有任何局部发展、复发或转移或死亡(任何原因)之一的时间。未发生局部复发或转移的患者以最后一次随访时间进行评估。总之,OS和PFS均为远期疗效的评估指标。值得一提的是,虽然文献的NACT方案略有差异,但不管怎样,我们仍然把它们当成一个整体来进行分析。因为所有的方案都是以铂类为基础,铂类是目前为止公认的、对局部晚期宫颈癌来说、最有效且最主要的化疗药。虽然铂类联合其它药物如紫杉醇、伊利替康和多柔比星使用可以提高单药化疗的效果,但是没有证据证明,以铂类为基础的NACT方案,不管剂量强度、周期长度和联合用药的不同,其抗肿瘤效果有所差异。

    统计分析

    所有的统计程序都是在STATA版本12.0软件上进行的 (美国,德克萨斯州,大学城,数据管理统计绘图软件)。meta分析的结果通过森林图表示。二歧结果如CR和PR,我们将计算优势比(OPs)和95%置信区间(CI)。对于meta分析中时间-事件结果,如OS和PFS,我们将呈现每个生存函数的危险比(HR)。I2统计用于评估因异质性而非样本误差引起的结果间变异的百分率(I2<50%表示没有明显的异质性)。当研究间的异质性不明显时,可使用固定效应模式(FEM)。不然,使用随机效应模式(REM)。如果研究间有明显的异质性时,灵敏度分析通过排除质量最差研究来执行的。另外,我们应用Begg调整阶级相关试验和Egger回归试验来测定潜在的发表偏倚。 P<0.05则考虑每个分析组间差异很显著。

    结果

    研究特征

    在前文提及的搜索条件的基础上,共有440篇潜在相关研究入选。 所有研究都是从数据库中检索出来,并独立评估的。在摘要筛选后,350篇研究被剔除,因为与我们研究无关(n=276)、临床前研究(n =5)、合并其它癌症(n=38)或为病例汇报 (n=31)。在我们审查剩下的90篇研究中,42篇研究因为缺失对照组(n=19)或为评论性文章(n= 23)而被排除。这样仍有48篇可能合适的研究,进一步评估需要更多的信息内容;我们又确定出37篇不合格研究。因为数据不充分(n=2 )或者结果由四分位范围表示 (n=35)。最终,11篇研究 ,包括2篇 RCT和9篇观察性研究通过筛选,被纳入meta分析中。详细流程图如下 Fig.1。

    最后这11篇文章的基线特征和质量评估由表1提供参考; 有10篇文章符合6项质量评估特征,1篇文章符合5项特征。在这11篇文章的最后审核后,共有1559名患者参与我们的分析中,其中2篇 RCT和9篇观察性研究分别有178名和1381名患者。所有的研究中都有提及SCC和ACC, 但仅有6篇研究中包括ASC。所有患者的FIGO分期包括体积较大的(肿瘤直径 ≥ 4 cm,IB期,IIA期)、局部晚期宫颈癌(IIB期,III期和IVA期和远处转移(IVB期)。根据NACT+手术后是否进行化疗,患者被分为两个亚组,IB–IIB组和IIB以上组,分别有1286名和273名患者。关于化疗方案,铂类,包括顺铂和卡铂,是常用的主要化疗药。有一项研究没有详细阐明铂类方案, 而是对甲氨喋呤/顺铂/博来霉素、5-氟尿嘧啶/顺铂、5-氟尿嘧啶/博来霉素/顺铂、5-氟尿嘧啶/紫杉醇/卡铂、5-氟尿嘧啶/顺铂或5-氟尿嘧啶/卡铂、伊利替康/顺铂 、5氟尿嘧啶//甲氨喋呤/顺铂、长春新碱/博来霉素/顺铂和顺铂/多柔比星/博来霉素或卡铂/多柔比星/博来霉素进行了管理研究。

    短期疗效的meta分析

    在SCC短期疗效中,80.2%患者(95% CI: 72.7% - 87.7%)出现临床缓解,包括21%的(95% CI:9.1%-32.9%)完全缓解(CR)和59.2%的部分缓解。对于非SCC,75.1%(95% CI: 61.4% - 88.8%)患者出现临床缓解,包括32.2%(95%CI:8.2%-56.2%)的完全缓解(CR)和42.9% 的部分缓解。卡方实验表明,CR+PR或仅CR指标在SCC和非SCC亚型间没有明显差异(P=0.29,CR+PR;P= 0.17,仅CR )。

    对于短期疗效,有7 篇研究提及CR+PR数据[10,20,22,2629]。其中,1008名和137名患者分别诊断为SCC和非SCC。汇总分析表明,两组中新辅助化疗的反应率没有明显差异(OR=1.32,95% CI: 0.87- 2.02)(表2,Suppl_Fig. 1A)。汇集所有研究来评估CR + PR,应用固定效应模式(FEM) 来分析SCC和非SCC患者间差异后,发现组间没有明显的统计学异质性(χ2 = 10.89, P = 0.09)。我们根据研究设计将文章分组后,即使观察性研究中没有差异(OR = 1.09, 95% CI: 0.69 - 1.72) (表 2,Suppl_Fig. 1D),但我们注意到RCT中(SCC和非SCC分别有60、12名患者)的反应率有明显的可变性。SCC对铂类化疗药的反应率 (CR + PR)汇集OR 为 6.57,表示与非SCC相比,其效果(95% CI: 1.72 to 25.12)明显增加 (Table 2, Suppl_Fig. 1D)。但是,在根据FIGO分期的分组研究中,均为IB–IIB期(OR = 1.20, 95% CI: 0.72-1.99)及以上 (OR = 1.69, 95% CI: 0.78 -3.64) 的SCC和非SCC组没有差异 (表 2,Suppl_Fig.1B)。按组织学类型进行的亚组表明,不管SCC 和ACC (OR = 1.17, 95% CI: 0.72 -1.89) 还是SCC和 ACC + ASC (OR = 2.13, 95% CI: 0.86 -5.29) ,它们之间都没有明显差异 (Table 2,Suppl_Fig. 1C)。

    在5篇观察性研究中仅用CR来对短期疗效进行评估, SCC和非SCC分别包括892名和122名患者。汇集数据表明,应用固定效应模式(OR=0.66,95%CI:0.40-1.10) 并没有明显差异 (表2, Suppl_Fig.2A)。而且,根据FIGO分期或组织学类型进行的亚组分析,不管IB–IIB期(OR=0.64,95%CI:0.33-1.21) 或以上(OR=0.70, 95%CI:0.31to1.58)(表2,Suppl_Fig.2B)还是SCC和 ACC+ASC(OR = 0.39,95%CI:0.10-1.6)(表2,Suppl_Fig.2C)在CR上都没有表现出明显差异。

    远期疗效的meta分析

    对于远期疗效,5年生存期(OS)和无进展生存期(PFS) 在6篇研究中提及,包括2篇RCT和4篇观察性研究,SCC和非SCC分别有507名和107名患者。通过I-V方式得到的结果表明SCC组患者的远期生存期(根据OS和PFS)明显高于非SCC组(HR=1.47,95% CI:1.06-2.06)(Fig.2A)。虽然这6篇研究综合评估OS+PFS时,统计学异质性更小(χ2 = 151.30, P b 0.01)我们还是进行亚组分析,来获取NACT 在SCC和非SCC患者间、关于远期疗效的、更详细的检查。在亚组分析中,我们发现在IIB期以上的患者 (HR = 2.06, 95% CI: 1.79- 2.36)(Fig. 2B)中和观察性研究 (HR = 1.96, 95% CI: 1.61 to2.38) (Fig. 2D)中 ,SCC组的远期生存期比非SCC组更高。然而,没有证据表明在宫颈癌IB–IIB期(HR = 1.33, 95% CI: 0.99 -1.79)(Fig. 2B)中和RCTs (HR = 0.96, 95% CI: 0.84 -1.10)(Fig. 2D)中,NACT对SCC和非SCC的远期生存能显著差别提高。当进一步将组织学类型分为SCC和ACC (HR = 1.35, 95% CI: 0.60-3.05) 或 SCC和ACC + ASC (HR = 1.55, 95% CI: 0.98 -2.45)时,也没有发现差异(Fig. 2C)。

    敏感度分析

    我们还通过敏感度分析来探索大量的异质性。我们根据样本尺寸 (SS)是否大于100,将研究分为两组。调整分析表明主要结果没有变化(SS ≥ 100: HR =1.51, 95% CI: 0.51-1.79, P = 0.35,I2= 4.7%; SS < 100: HR = 1.14,95% CI: 0.40 to 1.87, P = 0.81,I2= 0.0%)。 我们的敏感度分析证实了,报告结果都是由我们确定的、最新的、最高质量的研究得出的。

    发表偏倚试验

    我们在主要结果加权数据的基础上,进行Begg调整等级相关试验和Egger回归试验,来评估潜在的发表偏倚。结果,Begg试验 (P = 0.55) 和Egger试验 (P = 0.72),都没有发表偏倚的统计学证据。漏斗图也没有表明有大量的不对称性。我们得出结论,根据这些试验,没有证据表明存在潜在的发表偏倚。

    讨论

    宫颈癌的治疗取决于诊断时的疾病状态。早期患者(指FIGO IB1期,肿瘤≤4cm)的标准治疗重点在根治性手术上,而肿瘤较大或局部晚期的患者(指FIGOIB2期,肿瘤>4cm, IIB期, III 期和IVA期) 常进行根治性放疗或主要联合放化疗。宫颈癌细胞对化疗敏感的发现以及局部晚期的宫颈癌患者联合放化疗的标准治疗,

    诱发了对过去二十年内NACT疗效的调查研究。它会使手术便于施行,清除肉眼不辨的微小病灶。术前NACT与根治性放疗相比,其好处是得到证实的。而且,越来越多的实战病例以及对术前NACT+手术的综合评价,揭示了从NACT获益匪浅。事实上,NACT正在逐步变成局部晚期宫颈癌患者初始治疗,成为替代手术或放疗的最有前途的治疗方法。

    伴随着越来越多的NACT应用,更多的学者开始研究影响NACT疗效的因素,包括但不限于阳性盆腔淋巴转移、宫旁侵犯、切缘阳性、肿瘤较大、淋巴血管间隙侵犯和深层基质浸润。因为这种治疗目前处于争议中,必须建立进行NACT的筛选标准,以使患者最大获益。就目前meta分析中,我们分析不同组织学类型的NACT的短期和远期疗效,矛盾的结果备受争议。一些研究表明,宫颈癌两种组织学类型(SCC和非SCC,包括腺癌和腺鳞癌)的生存率是相等的,但是其他一些数据则表明宫颈腺癌更危险,且与短期生存率降低密切相关。考虑到宫颈癌的高发病率和逐步上升的腺癌病例,我们开始评估哪种组织学类型更适合NACT。大量的临床病例是极其重要的,它可以为妇科医生在治疗选择上提供更好的指导。因此,因为相关的RCT缺少NACT在不同组织学类型疗效的鉴定,所以除了RCT外,我们还在分析中纳入了9篇观察性研究;并能提供更多的患者,形成两组间临床疗效的对比。

    按照世界卫生组织 (WHO)标准,NACT有效指短期有效,CR 和/或 PR。高缓解率是疗效评估最重要的先决条件。在我们研究中,汇集分析表明NACT对SCC和非SCC短期内均有缓解作用(CR + PR),意味着NACT会使肿瘤切除术变得更加容易更加彻底,且对这两种组织学类型来说,这种优势程度是相似的。虽然之前许多研究指出NACT在SCC中疗效更好,但是在本研究中未在CR + PRu或CR发现任何差异 。除了组织学类型外还有很多因素会影响治疗效果,如FIGO分期、方案设计和转移部位。在 NCCN宫颈癌指南中,手术治疗主要用于IIB期以下,而放射治疗用于IIB期及以上。近年NACT用于局部晚期宫颈癌患者(LACC),包括肿瘤较大的IB2期和IIB期,以缩小肿瘤体积和FIGO分期,为根治术提供更好的环境。我们统计了IB期和IIB期患者,发现NACT对SCC和非SCC患者的短期疗效无差异。然而 ,就这样得出NACT对SCC和非SCC具有相同短期疗效的结论是不合适的,因为分层研究设计中RCT表明SCC患者的缓解率高于非SCC患者(OR = 6.57)。

    LACC患者的生存期在这二十年间事实上没有改变,而且长景堪忧。虽然NACT成为宫颈癌的一种可替代治疗方案,但是它的疗效只能通过长期随访研究获得,因为OS和PFS是所有新兴治疗策略评估的最终目标。先前研究报告称鳞癌患者不仅仅呈现出更高的缓解率,而且无瘤生存期显著延长。这种趋势在我们的研究中也被观察到,尤其在总研究分析和观察性亚组中。而且,在局限于IIB期而不是IB–IIB期患者的亚组分析中,这种差异也可被观察到。之前有报告称,ACC和SCC的生存期差异(OS和PFS)在I期、无淋巴转移[43]的患者中最小,但在晚期患者和淋巴阳性的患者中明显增大。因为与早期宫颈癌相比,肿瘤血管和灌注在晚期宫颈癌明显增加,所以这些观察看似合理。相应地,预计NACT在晚期疾病中有更好的疗效。而且,晚期患者通常进行NACT+放疗,而IB-IIB期患者通常进行NACT+手术。在这种程度上,术前NACT的潜在益处因额外因素的影响而更加可疑。但是我们仍然没有在RCT亚组的患者身上发现任何差异。众所周知,RCT比观察性试验提供的结论更有依据性和说服力,所以优先考虑RCT的 meta分析结果,而不是观察性研究或其它的。 因此,有必要进行大规模随机试验深度确认鳞癌患者和比非鳞癌患者一样适合或者更适合进行新辅助化疗。

    目前研究确实一定局限性。第一,宫颈癌高危险因素,如盆腔淋巴结转移、宫旁浸润、切缘阳性、肿瘤较大、淋巴血管间隙浸润和侵犯深基层,都会影响新辅助化疗的效果;因此,应该进行基于危险因素的亚分析以阐清NACT的疗效。然而,由于每个研究中的患者比例不同,我们无法进行亚分析。第二,我们也不能进行关于化疗方案的亚组分析。第三,缺乏相关随机对照试验和观察性研究的加入会在分析 meta分析结果中产生一定偏差。第四,因为我们的研究基于英文和中文数据库,虽然在初期搜索策略上没有语言限制,但是语言选择偏差也得在考虑范围内。

    虽然如上所述,我们的研究有一定局限性,而且缺少前瞻性随机化,但是据我们所知,这是第一篇评估新辅助化疗对不同组织学类型宫颈癌疗效差异的meta分析。尽管依据CR+PR和CR结果,鳞癌和非鳞癌间缺少显著差别,但是我们的研究仍然证明了对于IB–IIB期患者为了方便手术进行,不管何种组织学类型,因为缓解率都相当高,所以新辅助化疗都是一项很正确的选择。但是,OS+PFS分析说明鳞癌患者(尤其是更晚期)的生存期明显延长。因此 ,组织学类型可用于宫颈癌患者(尤其IIB期及以上)新辅助化疗的长期预后。

在这里,掌握健康资讯

扫描左侧二维码即可添加抗癌健康网官方微信;
健康之路 与你同行
宫颈癌更多>>
宫颈癌是全球妇女中仅次于乳腺癌和结直肠癌的第3个常见的恶性肿瘤,是最常见的女性生殖道恶性肿瘤。[详情]
热文欣赏更多>>

健康阅读

推荐欣赏

  • 热门推荐
  • 最新期刊
  • 疾病关注
长期憋尿,膀胱癌,长期憋尿引发膀胱癌
[详情]
白血病与骨髓移植术
[详情]
筷子致癌?靠什么吃饭?
[详情]
卵巢囊肿并不可怕
[详情]
调理内分泌多吃黄色食物
[详情]
吃腐乳致癌可信吗?
[详情]
资讯排行榜更多>>
肺癌康复指南吃什么?
人参皂苷RH2: 增强免疫细胞活性抗肿瘤、逆转肿瘤药物耐药性[详情]
信息聚焦更多>>
化疗药物中成药止痛药
顺铂参丹散结胶囊阿司匹林
博莱霉素臌症丸扑热息痛
卡铂贞芪扶正颗粒盐酸哌替啶片
异环磷酰胺阿魏化痞膏吗啡
多柔比星复方红豆杉胶囊芬太尼
视频推荐更多>>
肿瘤热文欣赏更多>>

特别声明:本站信息仅供参考 不能作为诊断及医疗的依据平台联系我们

抗癌健康网 版权所有 未经授权请勿转载  CopyRight©2008-2015 www.ca39.com, All Rights Reserved. 浙ICP备11014848号