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晚期胃癌化疗药物有哪些?

2017-10-25

抗癌健康网

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导读:胃癌一直是世界性的健康问题。虽然近10年来许多西方国家发病率在稳步下降,但仍然是亚洲国家常见肿瘤之一。

胃癌一直是世界性的健康问题。虽然近10年来许多西方国家发病率在稳步下降,但仍然是亚洲国家常见肿瘤之一。许多病人诊断时已经是晚期,将近一半病人不能手术切除(局部晚期或远处转移)。晚期胃癌的中位生存期仅为6-10个月,5年生存率小于10%。即使能手术切除的病人,5年生存率总体上讲都很差。转移性胃癌几乎没有治愈的可能,化疗仅仅起姑息作用。本文列举了许多支持治疗与静脉化疗的随机对比试验,全身化疗能不同程度地延长生存和改善生活质量。

对胃癌有效的药物目前还很少,常用的药物有氟脲嘧啶类、拓朴异构酶II抑制剂类、蒽环类、铂类。单药试验显示5-FU、MMC、VP-16、PDD的单药有效率为20%,大部分为部分缓解,并且缓解期短。与单药治疗相比,联合化疗能否延长生存至今没有确切的结论。几个III期研究同样没能确认治疗晚期胃癌的标准方案。目前最常用的联合化疗方案是5-FU/PDD方案,但仍有争议。

许多联合化疗方案仅获得了一些缓解率资料,没有取得满意的生存资料。目前迫切需要在姑息治疗或围手术治疗中,采用一些有效的药物尝试验新的联合方案,从而为胃癌提供更多的治疗选择。许多新药正在胃癌中进行研究性治疗。如紫彬醇类、拓朴异构酶I抑制、口服氟脲嘧啶类等药物。

本文就最近进行的疾病导向性试验中单药对胃癌有效的相关药物作一概述。

氟脲嘧啶类药物口服剂

在日本,5-FU前体物口服剂治疗胃癌和其它胃肠道癌已有很长时间,最近已被西方国家引用。这类药物包括喃氟啶为基础的药物(如:UFT和S1)和在瘤体内激活的希罗达、doxifluridine。

优福定(UFT)

UFT是一种5-FU前体物喃氟啶和脲嘧啶以4:1比例组成的复合口服药,后者为5-FU降解竞争性抑制剂。脲嘧啶能防止5-FU被血浆中和肿瘤组织中的二氢磷酸脱氢酶(DPD)快速代谢。UFT早在亚洲、西班牙、南美等国家广泛使用,但是对于欧洲医生来讲该药似乎还是新药,在欧洲仅用于结直肠癌治疗。日本已经完成了许多UFT治疗胃癌的研究。由于这些研究中UFT的给药方法和疗效评价标准差异太大,所以对研究结果不能作出正确的判断。UFT联合CF治疗胃癌的资料很少(图1),日本研究者对于这种双重调节作用至今没有一个系统的报告。II期试验结果认为UFT联合CF治疗初治胃癌的疗效近似于5-FU(10-42%),但UFT的耐受性优于5-FU推注。

以日本、韩国、西班牙为主的研究组已经完成UFT联合其它抗癌药物治疗胃癌的研究。此外,日本研究者将UFT联合MMC方案广泛使用于胃癌的术后辅助治疗研究中。研究的病例数超过243例。由于这些研究还没有详细的报告,因此,大部分西方国家还没有承认该化疗方案是胃癌术后辅助化疗的常规方案。

S-1

S-1是喃氟啶和二种新的调节药物(5-氯-2,4-二氢嘧啶和羰化钾)以1:0.4:1的比率组成的复合抗癌新药。5-氯-2,4-二氢嘧啶为分解代谢酶二氢嘧啶脱氢酶抑制剂,羰化钾具有抑制胃肠道中5-FU磷酸化的作用。日本临床试验认为S-1对初治疗和复治疗胃癌都有效(表3),但西方国家的临床试验还未取得最后的结论。欧洲和美国正在进行小规模的临床评价,在临床安全性和毒性方面,欧美早期II期临床试验结果与日本还存在差异。在欧洲的几个疾病筛选试验中发现S-1的毒性指数与氟嘧啶类药物相仿,同时有明显的药物相关副反应。

日本临床前试验认为S-1与PDD之间具有协同抗瘤作用,因此二者联合使用具有良好的抗癌效应。在I/II期试验中,给予S-1 80mg/m2/d,第1-第21天,PDD60mg/m2/d ,第8天。每5周为1周期。治疗25例复治胃癌的有效率为76%,这个结果有待今后进一步确认。

最近一项含450例胃癌病例的大组随机临床对比研究,比较CPT-11+PDD+S-1联合治疗与5-FU单药治疗的生存利益。日本另一个大组研究将比较S-1单药与S-1+PDD联合治疗胃癌优劣。但是这些研究还没有最后结果。

希罗达

希罗达是一种具有降低氟嘧啶毒性增加其在肿瘤组织内浓度的5-FU前体物。它以完整的药物分子被小肠粘膜吸收,并且在多步骤酶的作用下顺序转换,在肿瘤细胞中产生具有活性的代谢产物5-FU。希罗达与UFT和S-1的抗癌机理不同,它没有抑制分解代谢的过程。具有较好的药物耐受性,但与其它口服类氟嘧啶药物相比表现出更多的手足综合症副反应。许多国家已经批准希罗达用于治疗晚期乳腺癌和结直肠癌,但有关治疗胃癌的资料稀少。有一个研究报道希罗达单药(1657/m2/d,21天)治疗31例(部分为初治病例)晚期胃癌的有效率为19%。初步试验结果显示希罗达2500mg/m2/d第1-14天联合PDD60mg/m2/d每3周重复方案具有较好的耐受性。有效率达68%,但需要进一步的试验来确认。另一个试验用希罗达代替EADM/PDD/5-FU方案的5-FU持续输注,希罗达的剂量为2000mg/m2/d, 连用14天,每3周重复,治疗耐受性良好和较好的抗癌作用。

Doxifluridine

在日本和其它一些亚洲国家正在使用一种称为doxifluridine的希罗达中间代谢产物。当西方国家还没有公布单药治疗结果前,日本已将doxifluridine用于485例胃癌术后辅助治疗的临床研究中。在标准手术切除肿瘤后病人开始口服doxifluridine 460 mg/m2/d或5-FU2年。在无病生存期和总生存期方面均未见差异。doxifluridine和其它5FU前体药一样,同样能安全地与PDD联合,PDD70mg/m2/d,每4周重复,治疗胃癌的有效率为28%,可见该联合方案具有中等抗癌作用和较好的耐受性。

胸嘧啶合成酶直接抑制剂

Raltitrexed

Raltitrexed是一种胸嘧啶合成酶特异性抑制剂,血浆半衰期长,已证明对某些胃肠道恶性肿瘤有效,给药方法简便,通常为每3周1次。在一个由33例胃癌病例组成的研究中,给予Raltitrexed 3mg/m2,但未取得疗效。

将Raltitrexed与PDD、EADM联合用于晚期上消化道肿瘤的化疗,一项剂量提增研究结果证明了该联合方案的安全可行性和有效性,建议II期试验Raltitrexed的给药剂量为2.5mg/m2/3w。Raltitrexed联合铂类制剂加或不加蒽环类制剂的I期临床试验正在进行中,但最后结论还需等待很长时间。

铂类衍生物

奥沙利铂

奥沙利铂是一种较新的铂***素化合物,对多种实体肿瘤有效。许多国家已经批准用于结直肠癌的治疗。毒性主要表现为药物相关的特异性神经毒和恶心、呕吐等胃肠道反应。奥沙利铂已经与其它药物组成联合化疗方案用于胃癌的治疗,但到目前为止还没有单药治疗胃癌的公开资料。一个多中心II期临床试验采用奥沙利铂联合5-FU/CF联合方案(FOLFOX6)治疗初治胃癌,有效率为46%,毒性能耐受,中位生存期8.5个月。英国正在实施一项多机构参加的2×2多因子研究(REAL-2),进行经典方案EPF(EADM/PDD/5-FU)、EEF(EADM/OXA/5-FU)、ECX(EADM/PDD/希罗达)、EEX(EADM/OXA/希罗达)四方案比较,设计病例数600例,研究初步终结点是观察1年生存期。

最近的研究结果显示奥沙利铂对以往含PDD方案治疗过的胃癌病例仍然有效,说明奥沙利铂与顺铂之间缺乏交叉耐药。

SKI 2053R

SKI 2053R是于韩国开发的新一代铂类衍生物,临床前试验发现它具有顺铂样抗瘤作用。剂量限制性毒性表现为肝脏毒性和骨髓抑制。在西方文献中已有SKI 2053R联合5-FU治疗初治胃癌的报道,SKI 2053R 400mg/m2/d,每3周1次,5-FU1000mg/m2/d,第1-第5天,64例的有效率为30%。但没有单药治疗胃癌的报道。

拓朴异构酶抑制剂

开普拓(CPT-11)

CPT-11是一种半合成的拓朴异构酶I抑制剂,对胃肠道肿瘤和其它一些恶性肿瘤具有良好的抗瘤作用,已成为结直肠癌一线和二线治疗的标准治疗药物之一。常见的毒性主要有骨髓抑制、类胆碱类作用、胃肠道毒性和其它一些副作用。最近进行了许多有关CPT-11治疗胃癌的研究。一个CPT-11治疗9例晚期胃癌或贲门癌的小组试验显示出较高的毒性,包括剧烈腹泻、中性粒细胞减少、呕吐、嗜睡和肾脏毒性。但是其它单药或联合治疗大组试验没有出现剧烈的毒性(表四)。根据已报道的试验结果,我们可以发现CPT-11单药对初治胃癌具有中等程度的抗瘤作用。

许多以CPT-11为基础的联合方案治疗初治胃癌的有效率在18%-62%之间(表5)。这些联合化疗将发展成为联合治疗模式,并用于同时放化疗。进行中的III期临床试验将最终阐明拓朴异构酶I抑制在转移性胃癌中的作用。

Rubitecan

Rubitecan [9-nitro-20(S)-camptothecin, RFS-2000] 是一种不可溶拓朴异构酶抑制药物,在各种人类移植肿瘤试验中发现该药具有较强的细胞毒性作用。Rubitecan 具有较好的口服生物利用度。最近一个II期试验结果显示Rubitecan 具有良好的耐受性,治疗20例复治胃癌的有效率为15%。

紫彬醇

泰素

泰素是一种干预微管蛋白集合和分解的原型紫彬醇复合物,已在初治和复治胃癌中得到广泛研究。治疗胃癌的安全性与治疗其它肿瘤相似。II期试验结果显示,单药泰素对胃癌具有中等程度的抗瘤活性(表6)。单药治疗初治胃癌有效率约为4%-17%,对复治胃癌同样有效。

泰素帝

泰素帝是另一种紫彬醇家族中微管蛋白抑制药物,它具有较广的抗瘤谱,同样在晚期胃癌得到广泛研究。治疗胃癌的毒性与治疗其它肿瘤相当。单药治疗胃癌的有效率与泰素相似(表8)。

几个随机试验正在研究以泰素帝为基础的联合方案治疗胃癌有效性,有效率接近上文提及的泰素联合方案(表9)。意大利研究组报道,泰素帝同样可以用于晚期胃癌每周FELF(PDD/5-FU/EADM/CF)化疗后的顺序治疗。这个试验认为泰素帝可提高初始治疗的临床疗效,有效率提高26.5%。基于这个研究,目前认为泰素帝每周用药方法能增进疗效,同时便于毒性反应处理。

紫彬醇联合PDD和5-FU(或口服剂)方案在美国已广泛应用,同时取得较高的缓解率和有效地缓解了病人症状。

BMS-247550

BMS-247550 是一种新的 epothilone B 衍生物,它能诱导微管蛋白集合,同时使细胞滞留G2/M期, 从而导致癌细胞凋亡。临床前研究发现该药对紫彬醇敏感和抵抗的肿瘤细胞具有活性。在以往经一种紫彬醇为基础的化疗方案治疗后复发的23例胃癌中,经BMS-247550 50mg/m2每3周1次治疗,有10%的病人获部分缓解,大部分病人病灶稳定。治疗产生的毒性表现为严重的乏力、食欲下降、恶心/呕吐和神经病变。

蒽环类药物

阿霉素脂质体

Caelyx 是一种蒽环类药物密封脂质胶囊,最近已应用于包括乳腺癌卵巢癌在内的实体瘤治疗中。Caelyxis 45mg/m2每4周1次静脉给药治疗17例初治胃癌,仅1例有效,因此,将来似乎不可能用该来治疗胃癌。。

金属基质蛋白酶抑制剂

Marimastat

Marimastat 是一种金属基质蛋白酶特异性抑制剂。口服具有良好的耐受性,主要毒性为骨骼肌毒性。在一个试探性研究中,采用Marimastat 25-100mg口服28天,治疗35例初治原发性原位癌病人,随后立即做内窥镜评价。虽然没有取得客观疗效,但发现在肿瘤表面纤维覆盖物增多,同时病灶出血减少。在一个III期试验中,将Marimastat与安慰剂比较,治疗369例初治和复治胃癌,实验证明治疗组明显延长了无病生存期,并且有延长总生存期倾向。

小结

在过去的几年中,对胃癌的化疗越来越感兴趣。已经取得可观的成就,与支持治疗比较,化疗能改善转移性胃癌病人的生存和生活质量。随着大量有效新药的出现,许多研究者正在进行老药与新药比较。许多新药和新的联合化疗方案不仅有望姑息症状和延长生存,而且有可能成为术后辅助治疗和术前辅助治疗方案。如口服氟嘧啶类药物、紫彬醇类药物、CPT-11、奥沙利铂。许多著名的研究正在进行中,研究结果将阐明这些药物在胃癌治疗中的作用。通过II期/III期比较试验,必将确立胃癌最佳治疗方案。

 

[关键词: 晚期 胃癌 化疗 ]

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