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结肠癌化疗方案

2017-11-13

抗癌健康网

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导读:我国结直肠癌的发病率正以年均4.2%的速度增长。结直肠癌公认的治疗方法是首选外科手术的综合治疗。

我国结直肠癌的发病率正以年均4.2%的速度增长。结直肠癌公认的治疗方法是首选外科手术的综合治疗。结直肠癌化疗是综合治疗中的重要组成部分,也是防治远处转移的主要手段。然而,长期以来结直肠癌化疗的治疗作用却遭受怀疑。近年来,结直肠癌化疗在结直肠癌中的地位正逐步提高。目前,结直肠癌化疗已成为肿瘤临床研究最活跃的领域之一。

一、结直肠癌化疗的新观念

(一)5-Fu的生化调节观念

种种资料表明,5-Fu+四氢叶酸(leucovorin,CF)是最有效的组合,已在世界范围内被认为是结直肠癌化疗的标准疗法。

(二)5-Fu给药方法的新观念

1、5-Fu的小剂量长时间持续灌注(PVI)疗法

2、5-Fu的时辰疗法

时辰疗法是指根据抗肿瘤药物的药效、耐受性和昼夜之间疗效的差异,在对细胞产生最小毒性的时间内用药。此种疗法能增加机体对药物的耐受性,加大化疗药物的剂量,又能最大程度地减少药物的毒副作用。

(三)结直肠癌辅助化疗的应用范围

化疗的目的在于杀灭手术无法清除的微小病灶,减少复发,提高生存率。因此转移复发可能较大的肿瘤患者术后均应接受化疗。传统的观念是:对于结肠癌,仅Ⅲ期行化疗可延长生存期,是化疗的适应证;而对于直肠癌,Ⅰ期也不需要进行化疗,Ⅱ、Ⅲ期术后最好同时进行化疗和放疗。Michael等研究了各种结直肠癌化疗方案的效价比,结果发现对所有的Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌进行辅助化疗最为合理。

(四)结直肠癌化疗的时限

化疗时限的长短涉及药物治疗、价格、效应以及生活质量等问题。大多数有效的治疗都是对结直肠癌积极治疗一年。当前国际上已将5-Fu +CF应用6个月作为结直肠癌术后化疗的标准方案。

(五)结直肠癌化疗的时机

传统观念的结直肠癌化疗多指术后化疗,迄今仍在辅助化疗中占据中心地位。近年来,结直肠癌术前和术中化疗也越发受到外科医生的重视。

1、术前化疗:又称新辅助化疗,是结直肠癌化疗的新发展。单独采用术前全身静脉化疗者目前报道甚少,主要通过区域动脉灌注化疗和配合术前放疗使肿块缩小,减轻周围组织粘连,提高中、下段直肠癌保肛手术的成功率。

2、术中化疗:泛指术中应用抗癌药物将微小病灶或脱落癌细胞杀灭,以防止或减少术后肝转移、腹腔种植和吻合口复发的发生。术中化疗不会延迟手术安排,也不影响术后恢复,而且所花时间少,副作用不大。目前,术中化疗方法主要有肠腔化疗、腹腔化疗、全身静脉化疗和门静脉灌注化疗。

二、结直肠癌化疗的新进展

(一)化疗药物新进展

近年来结直肠癌化疗的有效新药不断问世,引起临床上的广泛关注。其中,具有代表性的是Capecitabine(Xeloda,希罗达)、Camptothecin (CPT-11,Irinotecan,开普拓)、Oxaliplatin(L-OHP,奥沙利铂,草酸铂,乐沙定,艾恒)及Raltitrexed(Tomudex,ZD1694)等。

1、Xeloda:是目前唯一口服制剂能达到甚至超过静脉给药疗效的氟嘧啶类药物。其药理机制独特,在肿瘤部位转化为5-DFUR最后通过胸苷酸磷酸化酶催化代谢为5-Fu,可以选择性杀伤肿瘤细胞。研究证实经口服给药的Xeloda在结直肠癌内的浓度接近临近健康组织的6倍。Xeloda作为术后辅助化疗,通常用法:2500mg/m2/d,连服2周,停1周,3周为一疗程。

2、CPT-11:是特异性DNA拓扑异构酶抑制剂,通过与拓扑异构酶和DNA形成的复合体稳定结合,特异性抑制DNA重连步骤,引起DNA单链断裂,使DNA产生不可逆损伤。用作一线治疗结直肠癌有效率为15%~32%,二线治疗时有效率为17.7%~27.0%,与5-Fu/CF疗效相似。对5-Fu治疗失败者CPT-11仍有效。主要毒性为延迟性腹泻,可用大剂量易蒙停控制。

3、L-OHP:是第三代铂类抗癌药,其化学结构与CDDP(顺铂)不同,可引起链内和链间DNA交叉连结,抑制DNA作用更强。与CDDP无交叉耐药,CDDP治疗失败者用L-OHP仍可有效。与5-Fu、CDDP、CTX、TPT、CPT-11等有协同增效作用。推荐剂量130~150mg/m2,每3周1次。单药治疗对5-Fu耐药的晚期结直肠癌10%有效。与FU/CF合用,疗效可提高。L-OHP常见不良反应为外周神经毒性,遇冷加重,可逆。胃肠道反应、骨髓抑制较少。

4、Tomudex:是一种叶酸类的胸苷酸合成酶(TMPS)抑制剂,直接抑制TMPS,不需代谢活化,不易迅速分解,无插入核酸中干扰DNA、RNA合成的作用

(二)结直肠癌化疗方案的新进展

近年来,结直肠癌化疗方案在标准方案(5-Fu+CF应用6个月)的基础上不断创新,取得了较大进展。

1、Mayo方案(Mayo Clinic Regimen):是普遍公认的一线方案,包括CF 200mg/m2/d、5-FU 425mg/m2/d,iv,静推,第1至5天,每4~5周为1疗程。

2、de Gramont方案(5-Fu/CF双周疗法):1997年法国de Gramont组织协作组GERCOD提出CF与5-Fu推注和连续灌注合用的48小时方案。CF 200mg/m2/d,iv灌注2h,d1-2;5-Fu 400 mg/m2/d,先推注,接着5-Fu 600 mg/m2/d,持续静脉滴注(civ)22h,d1-2,q2w。经随机Ⅲ期临床试验表明de Gramont方案比Mayo方案更有效,毒性更小。但无延长总生存期的证据。

3、新联合方案

(1)CPT-11联合5-Fu/CF方案

① Saltz方案(IFL方案):美国FDA批准Saltz方案作为晚期结直肠癌的一线治疗。

② CPT-11联合5-Fu/CF的另一每周方案:CPT-11 80mg/m2,qw,5-Fu 2.3g/m2,24h,civ,CF 500mg/m2,iv,2h,d1。

③ CPT-11联合5-Fu/CF的两周方案(FOLFIRI方案),即CPT-11+de Gramont方案:CPT-11 180mg/m2,d1,联合de Gramont方案。

(2)FOLFOX方案(即L-OHP + de Gramont方案)

① FOLFOX4方案:是在de Gramont方案基础上加L-OHP 85mg/m2,iv,2h,d1用,作为一线方案治疗进展期结直肠癌(ACRC)。de Gramont等将420例ACRC随机分为两组:de Gramont方案组和FOLFOX4方案组各210例,结果FOLFOX4组有效率(CR+PR)为50.7%,明显高于de Gramont方案组(22.3%),P=0.0001;PFS亦高(9.0月比6.2月),P=0.0003;但FOLFOX4组的WBC下降、腹泻和手足征均高于de Gramont方案组。认为FOLFOX4方案一线治疗ACRC有益,PFS延长,可耐受,可维持生存质量。

② FOLFOX6方案:是L-OHP加简化的de Gramont方案,为二线方案,用作治疗5-Fu/CF抗药的转移性结直肠癌患者。L-OHP 100mg/m2,2h,d1,联合CF 400mg/m2均civ,2h,d1,5-Fu 400mg/m2,推注(bolus),接着5-Fu 2.4g~3g/m2,46h,civ,q2w。

(3)L-OHP加5-Fu/CF时辰给药方案:Giacchetti等[18]开展该方案用作一线治疗转移性结直肠癌200例(多中心随机Ⅲ期临床试验)。用L-OHP经6小时恒速给药,时间从10:00时至16:00时(接近L-OHP的最低毒性时间),而5-Fu和CF则在L-OHP之后根据时间调节给药。方法和剂量:5-Fu 700mg/m2/d,d1-5,CF 300 mg/m2/d ,d1-5,加或不加L-OHP 125mg/m2/d,civ,6h。每21天重复。结果:5-Fu/CF组和加L-OHP组有效率分别为16%和53%,P<0.001; PFS分别为6.1月和8.7月,P=0.048;中位生存期分别为19.9个月和19.4个月;治疗后转移灶切除分别为21例和32例。加L-OHP组腹泻和外周神经毒性反应较高。认为本方案5-Fu/CF加L-OHP时,不需要对L-OHP进行减量,且能显著增强抗肿瘤作用。

(4) 5-Fu/MTX/MMC方案

(5)IO方案(CPT-11+L-OHP)

三、结直肠癌肝转移化疗的新进展

肝脏是结直肠癌血行转移的主要靶器官,同时或异时性肝转移分别可达25%和25%~50%。结直肠癌肝转移如能行手术切除预后较好,然而切除率仅为30%。对于不能切除的肝转移癌,因其血供主要来源于肝动脉,故现多在皮下安置全埋式药泵行肝动脉灌注化疗(hepatic artery infusion chemotherapy,HAIC),可取得姑息治疗效果。通常HAIC药物多选用5-Fu,因其首过被肝摄量少,仅占19%~55%,过剩的5-Fu可经肝静脉溢出进入体循环,对预防肝外转移也有一定的作用。

近年来,北京协和医院已将5-Fu/CF联合L-OHP 或CPT-11应用于结直肠癌肝转移的辅助化疗,除个别患者行全身静脉化疗外,绝大多数通过安置皮下的全埋式药泵行HAIC,通常每2周1次,初步疗效喜人,尤其是5-Fu/CF联合L-OHP方案曾出现肝转移灶基本消退的个案,确切疗效的评估尚待进一步研究。

[关键词: 结肠癌 化疗 方案 ]

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