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I型干扰素靶向治疗抗体耐药肿瘤取得重大成果

2018-02-09

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导读:如何避免系统性毒副作用,直接激活肿瘤微环境中的T细胞依然是领域内的科学难题。

  2014年1月,中国科学院生物物理所傅阳心课题组在《Cancer Cell》杂志发表标题为“Targeting the Tumor Microenvironment with Interferon-β Bridges Innate and Adaptive Immune Responses”的论文。 该论文首度提出IFNβ靶向肿瘤治疗的新策略,即重建肿瘤微环境固有免疫和获得性免疫的协同作用、消除顽固耐药癌症。该突破性研究成果为优化靶向免疫治疗开辟了新途径,同时给抗肿瘤药物研发和临床肿瘤治疗带来深远影响。

  致癌受体的靶向抗体类药物直接抑制肿瘤生长,因而越来越多地应用于癌症治疗。但是经过长时间和高昂代价的治疗后残存的的肿瘤细胞大多产生对抗体的耐药性,成为抗癌治疗的主要挑战。傅阳心、王盛典、郭亚军等教授以及其他研究团队相继证明:直接的细胞毒性作用、免疫细胞的Fc受体通路和获得性免疫反应机制在抗体药物的抗肿瘤治疗中均起到重要作用。最近的临床试验中,抗体药物已经应用于阻断T细胞共抑制信号,例如 CTLA-4,PD-1 和PD-L1 等等。这些试验表明扭转T 细胞抑制是提高抗肿瘤治疗效果的另一种重要方法。此外,I型干扰素(IFNβ)是自发性肿瘤排斥反应和肿瘤治疗诱发的抗肿瘤T细胞反应的关键,这些数据都表明干扰素对激发肿瘤特异性T细胞应答至关重要。然而,如何避免系统性毒副作用,直接激活肿瘤微环境中的T细胞依然是领域内的科学难题。

  本研究中,傅阳心团队创建了加载I型干扰素(IFNβ)的融合性肿瘤抗体(Ab-IFNβ)。该治疗策略通过重新激活和链接肿瘤微环境内受抑制的固有免疫和获得应免疫机制,打破肿瘤免疫耐受状态,较之第一代抗体能够更加有效地控制耐药肿瘤生长。进一步的机制研究证明,免疫治疗中Ab-IFNβ直接靶向肿瘤微环境内的树突状细胞,通过增强抗原的交叉提呈来重新活化CTL。此外,Ab-IFNβ治疗能够诱导PD-L1信号通路的阻断,克服了治疗获得性药物耐受,彻底清除已经建立的肿瘤组织。该研究成功推出靶向并且根治抗体耐药肿瘤的全新思路和新一代生物制剂。

  英文摘要:

  Cancer Cell. doi: 10.1016/j.ccr.2013.12.004.

  Targeting the Tumor Microenvironment with Interferon-β Bridges Innate and Adaptive Immune Responses.

  Yang X1, Zhang X, Fu ML, Weichselbaum RR, Gajewski TF, Guo Y, Fu YX.

  Antibodies (Abs) that preferentially target oncogenic receptors have been increasingly used for cancer therapy, but tumors often acquire intrinsic Ab resistance after prolonged and costly treatment. Herein we armed the Ab with IFNβ and observed that it is more potent than the first generation of Ab for controlling Ab-resistant tumors. This strategy controls Ab resistance by rebridging suppressed innate and adaptive immunity in the tumor microenvironment. Mechanistically, Ab-IFNβ therapy primarily and directly targets intratumoral dendritic cells, which reactivate CTL by increasing antigen cross-presentation within the tumor microenvironment. Additionally, blocking PD-L1, which is induced by Ab-IFNβ treatment, overcomes treatment-acquired resistance and completely eradicates established tumors. This study establishes a next-generation Ab-based immunotherapy that targets and eradicates established Ab-resistant tumors.

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