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侵袭性前列腺癌的人类基因组研究

2018-02-09

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导读:据一项在线发表在PNAS杂志上的研究证实:前列腺癌的发展相关联的人类基因组中存在两个遗传基因的缺失。布里格

  据一项在线发表在PNAS杂志上的研究证实:前列腺癌的发展相关联的人类基因组中存在两个遗传基因的缺失。

  布里格姆妇女医院Weill Cornell医学学院的研究人员和因斯布鲁克大学医院合作研究揭示男人发展患有前列腺癌取决于他们所继承的遗传变异。

  研究人员发现一个影响已知基因功能的基因缺失,以前认为其他基因的缺失是“垃圾DNA”,但基因组非编码区似乎控制基因的级联。

  研究结果表明蛋白质编码或非人类基因组的编码区区拷贝数变异(CNVs)在侵袭性前列腺癌的发展发挥相当大的作用。

  威尔康乃尔医学院病理学肿瘤学教授Mark A. Rubin解释说:我们认为只有制造蛋白质的基因能影响疾病,但这项研究表明在我们基因组的非编码区域出现的遗传信息也在癌症的发展中发挥强有力的作用。

  CNVs与自闭症,帕金森氏症,阿尔茨海默氏症,精神分裂症,精神发育迟滞,神经母细胞瘤(一种脑癌)等有关。

  Rubin博士说:这项研究表明,其他癌症或许也与CNVs有关。这项研究主要针对癌症拷贝数变化情况展开研究。

  研究发现两种遗传变异并不是引发侵袭性前列腺癌的唯一原因。这些变异可能与其他因素一起导致前列腺癌的发展。

  6名男子中的1人在他生命的某些阶段将受前列腺癌的影响,家族病史是疾病最强的危险因素。由于前列腺癌的可遗传性,研究人员着手寻找前列腺癌患者的基因组DNA变化或缺失情况,然后与健康男性进行比较。

  研究小组分析了奥地利蒂罗尔州男性人口在早期前列腺癌检测程序中提供的血液样本。该计划自1993年以来旨在尽快检测前列腺癌,已筛选的居住在蒂罗尔州地区的男子年龄介乎45至75岁,携带前列腺特异性抗原(PSA)。

  研究人员检查了PSA升高的男性,这些人的活检结果表明并没有患前列腺癌。此外他们检查了这些人的生殖细胞的变化,以确定是否可作为危险因素,为什么PSA升高的人患前列腺癌,而有的PSA升高的人则没有。

  该小组确定了两个CNVs在侵袭性前列腺癌和无癌男性之间存在不同。该研究小组发现CNVs增加了癌细胞的生长和入侵的能力。

  据Demicheli博士,DNA的部分缺失引发两个变种,导致基因过度表达。该小组发现另一个基因过度表达,引发MGAT4C缺失,从而导致细胞的生长和扩散的能力。

  基因变异的人更容易患上前列腺癌,相比于没有继承这种变异患前列腺癌的风险提高了四倍。有趣的是,MGAT4C在转移性前列腺癌中也过度表达。

  虽然研究人员并不知道其他基因变异的作用,他们相信这触发了其他基因的级联。根据他们的计算,如果这种变异是遗传的,一个人患前列腺癌的风险提高了3倍。

  该小组目前正在寻找其他的变种,以制定一项全面的DNA测试,可作为一种诊断工具,以帮助医生确定哪些前列腺癌患者可能会发展到晚期使用。

  这是首次有研究表明这些变异解释癌症的易感性。这一研究也将允许我们围绕前列腺癌的起因进行生物学研究。

  这项研究部分由斯塔尔癌症协会、国家癌症研究所、临床和转化科学中心、国防部和国家人类基因组研究所资助。

  doi:10.1073/pnas.1117405109

  PMC:

  PMID:

  Identification of functionally active, low frequency copy number variants at 15q21.3 and 12q21.31 associated with prostate cancer risk

  Francesca Demichelisa, Sunita R. Setlurd, Samprit Banerjeee, et al.

  Copy number variants (CNVs) are a recently recognized class of human germ line polymorphisms and are associated with a variety of human diseases, including cancer. Because of the strong genetic influence on prostate cancer, we sought to identify functionally active CNVs associated with susceptibility of this cancer type. We queried low-frequency biallelic CNVs from 1,903 men of Caucasian origin enrolled in the Tyrol Prostate Specific Antigen Screening Cohort and discovered two CNVs strongly associated with prostate cancer risk. The first risk locus (P = 7.7 × 10−4, odds ratio = 2.78) maps to 15q21.3 and overlaps a noncoding enhancer element that contains multiple activator protein 1 (AP-1) transcription factor binding sites. Chromosome conformation capture (Hi-C) data suggested direct cis-interactions with distant genes. The second risk locus (P = 2.6 × 10−3, odds ratio = 4.8) maps to the α-1,3-mannosyl-glycoprotein 4-β-N-acetylglucosaminyltransferase C (MGAT4C) gene on 12q21.31. In vitro cell-line assays found this gene to significantly modulate cell proliferation and migration in both benign and cancer prostate cells. Furthermore, MGAT4C was significantly overexpressed in metastatic versus localized prostate cancer. These two risk associations were replicated in an independent PSA-screened cohort of 800 men (15q21.3, combined P = 0.006; 12q21.31, combined P = 0.026). These findings establish noncoding and coding germ line CNVs as significant risk factors for prostate cancer susceptibility and implicate their role in disease development and progression.

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