血友病 A 的 AAV 基因转移后的多年因子 VIII 表达
导读： 背景 血友病 A 患者基因治疗的目标是安全地传递长期稳定的因子 VIII 表达，使用尽可能低的载体剂量可预测地改善出血。 方法
背景
血友病 A 患者基因治疗的目标是安全地传递长期稳定的因子 VIII 表达，使用尽可能低的载体剂量可预测地改善出血。
方法
在这项 1-2 期试验中，我们为 18 名 A 型血友病患者注入了一种研究性腺相关病毒 (AAV) 载体 (SPK-8011)，用于在肝细胞中表达因子 VIII。 最低剂量组接受了每公斤体重 5×1011 个载体基因组 (vg) 的剂量，而最高剂量组接受了每公斤体重 2×1012 个 vg。 一些参与者在载体给药后 52 周内接受了糖皮质激素，以预防或治疗假定的 AAV 衣壳免疫反应。 试验目标包括评估 SPK-8011 的安全性和初步疗效以及因子 VIII 的表达和持久性。
结果
中位安全观察期为 36.6 个月（范围，5.5 至 50.3）。 8 名参与者共发生了 33 次与治疗相关的不良事件； 17 起事件与载体相关，包括 1 起严重不良事件，16 起与糖皮质激素相关。由于对免疫抑制不敏感的抗 AAV 衣壳细胞免疫反应，两名参与者失去了所有因子 VIII 表达。在剩下的16名参与者中，因子VIII的表达保持不变；其中12名参与者的随访时间超过2年，单阶段因子VIII分析显示因子VIII活性随时间没有明显下降（平均值[±SD]因子VIII活性，当受试者未服用糖皮质激素时，26至52周时为正常值的12.9±6.9%，而在载体给药后>52周时为正常值的12.0±7.1%；95%置信区间[CI]，?匹配对之间的差异为2.4至0.6）。受试者的年出血率降低了91.5%（95%CI，88.8至94.1）（中位率，给药前每年8.5次事件[范围0至43.0]，给药后每年0.3次事件[范围0至6.5]）。
结论
接受 SPK-8011 治疗的 18 名参与者中有 16 人的持续因子 VIII 表达允许停止预防并减少出血事件。没有报告重大的安全问题。
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