霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma, HL）

导读：霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma, HL）

霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma, HL）具有以下特点：
①通常累及淋巴结，主要是颈部淋巴结；
②病人以儿童和青年成年人为主；
③肿瘤细胞，即R-S（Reed-Sternberg）细胞和Hodgkin细胞（散在分布的多核或单核的瘤巨细胞（总称H/R-S细胞），仅占细胞总数的少部分，并分散在丰富的反应性炎细胞和伴随细胞群之中；
④肿瘤细胞通常为T细胞围绕，形成玫瑰花环。

在我国，HL的发病率低于西方国家，但在儿童和青年中并不少见。

HL是由两大类组成的，即结节性淋巴细胞为主型HL和经典型HL。

HL分期对治疗方案及判断预后有重要作用。

HL最常累及颈部淋巴结和锁骨上淋巴结，其次为腋下淋巴结、纵膈淋巴结、腹膜后和主动脉旁淋巴结等。局部淋巴结的无痛性、进行性肿大往往是首发症状。晚期可累及脾、肝、骨髓等处，以脾脏受累相对多见。

大体改变，病变的淋巴结肿大，早期可活动，随着病程的进展，相邻肿大的淋巴结相互粘连、融合成大的肿块，有时直径可达到10cm以上，不易推动。若发生在颈部淋巴结，甚至可形成包绕颈部的巨大肿块。随着纤维化的增加，肿块由软变硬。肿块常呈结节状，切面灰白色呈鱼肉状，可有灶性坏死。 镜下改变，HL的组织学特征是在以淋巴细胞为主的多种炎细胞混合浸润的背景上，有不等量的R-S细胞及其变异细胞散布。经典型的R-S细胞（诊断性R-S细胞）是一种直径20~50mm或更大的双核或多核的瘤巨细胞。瘤细胞呈圆形或椭圆形，胞浆丰富，略嗜酸性或嗜碱性，细胞核圆形或椭圆形，双核或多核。染色质粗糙，沿核膜聚集呈块状，核膜厚而清楚。核内有一大而醒目的、直径与红细胞相当的、嗜酸性的中位的核仁，呈包含体样，核仁周围有空晕。典型的R-S细胞的双核面对面的排列，彼此对称，形成所谓镜影细胞（mirror image cell）。除了经典型的R-S细胞外，具有上述形态的单核瘤巨细胞称为霍奇金细胞（Hodgkin cell），其出现提示HL的可能，但尚不足以确诊。一般认为霍奇金细胞是经典型R-S细胞的前体细胞。R-S细胞的常见其他变异如：①腔隙型R-S细胞，即陷窝（lacunar）细胞：该类细胞体积大，直径约为40～50mm，胞浆丰富而空亮，核多叶而皱折，核膜薄，染色质稀疏，核仁多个，且较典型的R-S的核仁小，嗜碱性。胞浆的空亮是由于甲醛固定后胞浆收缩至核膜附近所致，见于结节硬化型和混合细胞型HL；②多形性R-S细胞，瘤细胞体积大，大小形态多不规则，可以呈梭形，有明显的多形性。核大，形态不规则，染色质粗，有明显的大核仁。核分裂像多见，常见多极核分裂。见于淋巴细胞减少型HL。经典型H/R-S细胞及其变异细胞仅见于经典型HL而不见于结节性淋巴细胞为主型HL。而在结节型淋巴细胞为主型中出现的肿瘤性细胞为L&H型R-S细胞，或称“爆米花”细胞（popcorn cell）。L&H型R-S细胞大小类似免疫母细胞或者更大，常为单核，胞浆少，核有皱或分叶状，故称为“爆米花”细胞。染色质常呈泡状，核膜薄，核仁常为多个，嗜碱性，较典型的R-S细胞小，但有时也可见部分L&H型R-S细胞有更为明显的核仁，类似典型性R-S细胞。

几乎所有的经典的HL的H/R-S细胞为CD30阳性，大多数（75%-85%）为CD15阳性。但并不表达T细胞和B细胞标记。单个细胞提取的DNA作PCR分析发现98%的经典的HL有Ig基因的单克隆性重排。提示经典的HL仍然来源于B细胞。经典型HL又可进一步分为：结节硬化型、混合细胞型、淋巴细胞减少型和富于淋巴细胞的经典型HL。

结节型淋巴细胞为主型HL的L&H型R-S细胞表达B细胞标记CD20。也可出现免疫球蛋白的单轻链阳性。但不表达经典的R-S细胞标记CD30和CD15。基因分析发现L&H型R-S细胞具有单克隆性的Ig基因重排，提示此型HL也来源于B细胞。

HL瘤组织内有不等量的炎性或反应性成分组成的“背景”，以淋巴细胞为主，还有浆细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和组织细胞等，这在一定程度上反映了机体抗肿瘤的免疫状态，与HL的组织学分型和预后关系密切。反应性成分的数量和比例随病程的进展逐渐减少，而纤维组织的增生及玻璃样变等则逐渐增多。

组织学分型
1．经典型HL（classical Hodgkin‘s lymphoma, CHL） 经典的HL是由分散在各种非肿瘤性的小淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、组织细胞、浆细胞、纤维母细胞和胶原纤维形成的混合性浸润背景中的由单核的Hodgkin细胞和多核的Reed-Sternberg细胞组成的单克隆性的淋巴样肿瘤。基于反应性的背景浸润和肿瘤性的H/R-S细胞的特点，经典的HL可分为四种亚型，即富于淋巴细胞的经典HL、结节硬化型HL、混合细胞型HL和淋巴细胞减少型HL。在以上各组织学亚型中，肿瘤性的H/R-S细胞的免疫表型和分子遗传学特点是一致的，而临床特点在各亚型则有所不同。
经典的HL占所有HL的95%，发病高峰在10～35岁和老年。有传染性单核细胞增多症历史的病人发病率较高。发生在颈部淋巴结的占75%，然后是纵膈、腋下和主动脉旁淋巴结。非对称性的淋巴结，如肠系膜和滑车上淋巴结很少累及。55%的病人发病时处于I-II期。大约60%的病人，其中大多数是结节硬化型，由纵膈累及。脾脏累及不少见（20%），脾脏累及后可增加结外播散的危险。骨髓累及仅5%。由于骨髓中无淋巴管，骨髓累及提示有血行播散（IV期）。
镜下见淋巴结受累区域由数量不一的H/R-S细胞和丰富的炎性细胞背景组成。肿瘤性H/R-S细胞仅仅占细胞总数的0.1%-10%。而反应性成分的比例按照组织学亚型的不同而有所不同。

（1）结节硬化型HL：结节硬化型HL（nodular sclerosis, NSHL）是经典的HL的一种亚型，其组织学特点为至少存在一个胶原纤维包绕的结节和腔隙型的H/R-S细胞。该型在欧美为最常见的亚型，约占70%。在中国统计占30%-40%。结节硬化型HL不转变为其他亚型，而是按照富于细胞期－结节形成－融合－纤维化的程序发展。
光镜病变：累及的淋巴结呈结节状的生长方式、胶原束分割和腔隙型H/R-S细胞三大特点。①宽的少有纤维母细胞的胶原束围绕至少一个结节，胶原束在相差显微镜下观察呈双折光改变，胶原分割的过程中伴有淋巴结的包膜增厚；②结节内，腔隙型H/R-S细胞常分散在炎性背景中；③有时也可见诊断性的R-S细胞。

（2）富于淋巴细胞的经典型HL（lymphocyte-rich classical Hodgkin lymphoma）：是一种具有以小淋巴细胞为主的，缺乏嗜酸性和嗜中性粒细胞的，呈结节性或弥漫性细胞背景的，有散在的H/R-S细胞的亚型。约占所有HL的5%。可以转变为混合细胞型。
镜下可见结节性和弥漫性两种生长方式，以结节性多见。多个结节侵犯淋巴结，可导致结节之间的T区的减少或缺乏。

（3）混合细胞型HL（mixed cellularity, MCHL）：是经典的HL的一种亚型，组织学特点为散在经典的H/R-S细胞分散在弥漫性或模糊的结节性的炎性背景中，无结节性的硬化和纤维化。
约占所有经典的HL的20%～25%。在发展中国家和HIV感染病人中本型更为多见，国外报告的中位发病年龄为37岁，70%为男性。中国的报告约占所有HL的40%以上。尤其在儿童多见并和EB病毒感染有一定的关系。此型预后较好。后期可转为淋巴细胞减少型HL。
镜下见淋巴结结构破坏，淋巴结可呈部分（常在副皮质区）或弥漫性受累。散在的霍奇金细胞与数量相当多的诊断性的R-S细胞散在分布于各种炎细胞（包括小淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、组织细胞、上皮样细胞、浆细胞等）组成的背景中。可有嗜酸性无定型物质沉积。还有灶性的坏死，坏死灶周围可有纤维化，但胶原纤维无双折光。有时可见散在上皮样细胞团，甚至可有肉芽肿形成。

（4）淋巴细胞减少型HL（lymphocyte depletion, LDHL）：是一种罕见的弥漫性的以H/R-S细胞增多或者非肿瘤性淋巴细胞减少为特点的经典HL。其在所有HL中所占百分比少于5%。中位发病年龄为37岁，75%为男性。常伴有HIV感染，在发展中国家更为多见。预后是本病各型中最差的。
此型的组织学特点为淋巴细胞的数量减少而R-S细胞或变异型的多形性R-S细胞相对较多。包括两种不同的形态：①弥漫纤维化型，淋巴结内细胞明显减少，由排列不规则的非双折光性网状纤维增加和无定形蛋白物质的沉积所取代。其间有少数诊断性R-S细胞、组织细胞和淋巴细胞。常有坏死；②网状细胞型，特点是细胞丰富。由多数多形性R-S细胞和少量诊断性R-S细胞组成。甚至可见梭形肿瘤细胞。成熟淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞、嗜中性粒细胞和组织细胞少见。坏死区较其他类型HL更为广泛。

2．结节性淋巴细胞为主型HL 结节性淋巴细胞为主型HL（nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma, NLPHL）是一种以结节性，或者结节性和弥漫性的多型性增生为特点的单克隆性的B细胞肿瘤。
结节性淋巴细胞为主型HL约占所有HL的5%，病人多数为男性，最常见于30～50岁年龄组。病程较慢，易复发，对于治疗反应好，部分病人可转化为大B细胞淋巴瘤。
镜下可见淋巴结结构全部或部分为结节性浸润取代，或结节性及弥漫性浸润取代。结节由弥漫分布的小淋巴细胞、散在组织细胞和上皮样细胞混合组成。其中有散在的L&H型R-S细胞。在结节边缘可见组织细胞和多克隆性浆细胞，缺乏嗜酸性粒细胞。弥漫性区域由小淋巴细胞组成，组织细胞或上皮样细胞散在或成簇分布，可有数量不等的L&H型R-S细胞。