在癌症中线粒体DNA的重要意义

导读：利用取自体液细胞的基因扩增技术确定肿瘤内的基因突变，不仅在生物学方面作出了重要贡献，而且还使得癌症的早期诊断成为可能。

    癌细胞显示出遗传不稳定性，具有类如突变、缺失和易位的改变。

    尽管已经获得有关癌细胞核DNA(nDNA)改变的许多知识，却很少注意到线粒体DNA(mtDNA)的突变，但大量的证据已证实线粒体参与癌细胞的凋亡。线粒体基因组在16.5Kb的呼吸链酶复合物中含有13种多肽成份。每个细胞内含有的线粒体高达10000，每个线粒体约有10个拷贝的基因组。在氧化磷酸化期间，通过假设的反应性氧类(ROS)的产生，对mtDNA的损害要比对nDNA的更常见。对某些类型的mtDNA损伤的修复，如氮芥类药物通过核苷酸去除法治疗肿瘤时，这种加合物的清除效率要比在nDNA中低，正常mtDNA缺乏组蛋白的事实有可能增加ROS和DNA破坏性试剂对mtNDA损害的敏感性。

    对癌症mtDNA突变的研究一般仅限于线粒体的基因组区域。在一项对10种结肠癌细胞系进行的完整线粒体基因组分析中，所显示的7种体细胞突变(也不是说，正常结肠中无体细胞突变，而肿瘤则是从正常结肠中衍生而来)预示着可影响其功能。突变是同质的(换句话说，即在每个线粒体基因组中存在)，尽管未发现线粒体的功能混乱，但却表明突变线粒体复制的一种潜在优势。

    因为mtDNA比nDNA具有更高的拷贝数，所以其突变较容易探查。M S FLiss及其同事进行的一项研究表明mtDNA基因突变的确认可以提高癌症诊断的敏感性。通过对原发性肿瘤的mtDNA基因组80%的测序，研究者在64%的膀胱癌病例和46%的头颈部癌病例以及43%的肺癌病例的体液样本中发现了体细胞mtDNA突变。突变最常发生于NADH脱氢酶亚单位4基因和替代环(D环)区域内。鉴定的mtDNA突变的敏感性要比nDNA突变如p53突变型敏感很多。尽管结果已表明mtDNA突变能在体液中早期探查癌症，但绝对线粒体突变热点的缺乏迫使对大部分的线粒体基因组进行测序。如果确定某种特异癌症有特异的mtDNA改变，那么一种敏感的寡核苷酸错配连接分析技术可用于突变的探查。

    确定这些改变的功能性意义是重要的，因为突变发生在正常细胞的线粒体基因组中，并随年龄增加而增多。D区包含有复制起始点和为转录起始的启动子。因此，突变可以影响mtDNA的复制率。然而，在原发性甲有状腺癌中发现的23%体细胞mtDNA突变并没有涉及到D区突变。核苷酸变化是否因继发性氧化应激或选择性压力破坏所致尚不明确。mtDNA突变的出现有可能因ROS产物的增加而导致自身增殖的增加。

    需要加以阐述的中车个领域是化疗试剂和mtDNA的相互作用。癌细胞与正常细胞相比较，线粒体膜的极性增加能使阳离子新脂药物优化在线粒体中蓄积。因此，癌细胞线粒体负电荷的增加，代表着阳离子亲脂药物具有潜在的选择性靶点。当前正处在临床评价阶段的rhodacyanine衍生物MKT-077可以破坏mtDNA。体外实验表明，一些传统的化疗试剂，如阿霉素(doxorubicin)可以破坏癌细胞中的mtDNA。这些药物的细胞毒效应与mtDNA破坏程度的相关性究竟有多大尚不清楚。Anthracyclines(蒽环类抗生素)的细胞毒作用可部分说明此问题，当靶向mtDNA的抗肿瘤策略发展令人激动时，该问题有可能会成为一个限制因素。