前列腺癌治疗新药

导读：导读：商品名:Plenaxia(阿巴瑞克abarelix)用于不适宜接受LHRH激动剂治疗又拒绝手术切除、并具有下述1种或儿种情况的晚期症状前列腺癌(PCA)的姑息治疗:①由于肿瘤转移可能出现神经危害;②由于局部侵袭或转移性疾病出现

导读：商品名:Plenaxia(阿巴瑞克abarelix)用于不适宜接受LHRH激动剂治疗又拒绝手术切除、并具有下述1种或儿种情况的晚期症状前列腺癌(PCA)的姑息治疗:①由于肿瘤转移可能出现神经危害;②由于局部侵袭或转移性疾病出现翰尿管或膀胱出口阻塞;③由于肿瘤骨转移而出现严重骨痛需依赖麻醉性镇痛药。



一、简介

本品由美国Praecis Pharmaceuticals公司研制，2004年在美国上市。在同年还在澳大利亚，欧洲、中东、新西兰、俄罗斯和南非用于治疗前列腺癌的权利转让给先令公司。

商品名:Plenaxia

通用名:阿巴瑞克abarelix

专利号:US5843902，优先权日为1995年12月。

开发与上市厂商



本品由美国PraecisPha口naceuticals公司研制，2004年1月30日首次在美国上市。此外奥地利、比利时、丹麦、芬兰、法国、德国、希腊、爱尔兰、意大利、卢森堡、荷兰、葡萄牙、西班牙和瑞典等14个国家处于注册前状态。2004年4月28日，PraecisPharmaceuticals公司将本品在澳大利亚、欧洲，中东、新西兰、俄罗斯和南非等国用于前列腺癌的权利投让给ScheringAG公司。

二、适应证

本品获准用于不适宜接受LHRH激动剂治疗又拒绝手术切除、并具有下述1种或儿种情况的晚期症状前列腺癌(PCA)的姑息治疗:①由于肿瘤转移可能出现神经危害;②由于局部侵袭或转移性疾病出现翰尿管或膀胱出口阻塞;③由于肿瘤骨转移而出现严重骨痛需依赖麻醉性镇痛药。


药理



一般药理


本品通过直接抑制黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)分泌而减少辜丸内皋酮的生成。由于直接抑制LH的分泌，因此血浆皋酮浓度不会有先升高后降低的现象。饱和结合研究_abarelix对大鼠垂体LHRH受体的亲和力很高(Kp=0.1nmol/L)。



药代动力学

14例健康志愿者(52-75岁，体重51.6-110.5kg)接受单剂量本品100mg肌肉注射治疗，药动学参数见表1:








吸收:肌肉注射本品100mg后，吸收缓慢，平均达峰时间为3天，血浆峰浓度为43.4ng/mL。


分布:消除终末期的表观分布容积为4040+1607L，提示本品在体内广泛分布。

代谢:肝细胞体外试验〔大鼠、猴子、人)和体内试验(大鼠、猴子)显示，本品主要代谢方式是通过肤键水解。无论体内z是体外试验均未发现显著的氧化或结合代谢方式。尚无证据表明细胞色素P450参与了本品的代谢过程。
消除:人肌肉注射1知留咏本品后约有13%以原型随尿液排出，尿液中未检出其他代谢产物。注射100mg本品后的肾清除率为14.4L/天[A10ML/min}。

临床评价

一项针对如采用LHRH激动剂治疗可能出现临床恶化的晚期症状性前列腺癌患者的临床研究，募集了81例患者。此项开放性多中心无对照单组临床研究的目的是证明这类患者通过12周的治疗能避免辜丸切除术。在该项研究中，所有患者至少治疗6周，然后选择是否继续进行后续研究。

在募集的81例患者中，9例患者由于资料不全被排除于疗效分析之外。剩余的72例患者纳入研究的原因包括;前列腺癌骨转移引起骨痛(31例)，前列腺或盆腔肿块导致膀脱颈山口梗阻(25例);双侧腹膜后淋巴腺增大并伴有输尿管梗阻((9例);脊柱、脊髓或硬膜外转移即将出现神经损害(6例);或其他(1例)。年龄40-94岁，平均73岁。给药方案为第1、15和29天肌肉注射本品lOOmg，每4周重复。有12例患者在第169天前中止治疗，原因如下：不良反应(2例)、自愿退出(3例)、死亡(4例)和其他(3例)。有60例患者至少接受了24周的治疗。有33例至少治疗了48周，15例至少治疗了96周(中位治疗时间为40周)。在本研究中，有57例(79％)在第8天达到了药物去势效果(血浆总睾酮浓度≤50ng／dL)，68例(96％)在第4周达到了药物去势。

虽然本研究的设计目标并不是评估特定临床效果，但观察结果如下：①8例脊椎或硬膜外转移但未出现神经学症状的患者中无l例发展出神经损害症状；②13例因膀胱出口梗阻而插膀胱引流管的患者中有1O例在12周后拔除了引流管；③15例骨转移患者在12周后疼痛减轻，使用麻醉性镇痛药的药效强度、用量和频率降低。不良反应急性全身性过敏反应在针对晚期症状性前列腺癌患者的临床研究中，81例患者中有3例在给药后数分钟内出现了急性全身性过敏反应。这些过敏反应有荨麻疹(第15天)、麻疹和瘙瘁(第29天)及低血压和昏厥(第141天)。患者注射本品后应至少观察3O分钟。在出现低血压和昏厥的情况下，应采取适当的救助措施，如抬高腿部、给氧、静脉输液、给予抗组胺药物、糖质激素和肾上腺素等。

在所有进行的本品用于前列腺癌的临床研究中(大部分为晚期无症状性前列腺癌)，急性全身性过敏反应(在给药后30分钟内发生)的发生率为1．1％(15例／1397例)。在发生过敏反应的15例患者中有14例在注射后8分钟内就出现症状。这类反应的累积风险随着治疗时间的延长而增加。在第56、141、365和676天的累积发生率分别为O．51％、0．80％、1．24％和2．91％。发生低血压和昏厥哟患者有7例，发生率为0．5％。这类过敏反应在第56、141、365和676天的累积发生率分别为0．22％、O．32％、O．61％和1．67％。


实验室指标变化



在小部分患者中观察到具有临床意义的血浆转氨酶升高。血浆转氨酶超过正常范围上限的2．5倍或>~200U／L的发生率分别为3．1％和0．8％。血红蛋白轻微下降为化学去势后的生理反应。在治疗组还观察到血浆甘油三酯水平出现平均10％的上升。


注意事项

一般注意事项


在体重超过225磅的患者中，本品总体疗效下降、治疗持续时间延长程度较大。这部分患者应确保严格的血浆睾酮监测。


在部分接受本品或类似药物的患者中观察到具有临床意义的转氨酶升高。在开始应用本品治疗前应测定血浆转氨酶水平并在治疗期间定期监测。GnRH抑制剂和LHRH抑制剂可能导致骨密度下降。



药物相互作用

有关本品的药物相互作用研究尚未正式进行。本品的代谢是否涉及细胞色素P450尚不可知。本品的血浆蛋白结合率较高(96％-99％)。


三、用法与用量

出于安全考虑，本品获准时带有市场限制。只有具有一定资格并表明承担相关义务、并在此基础上加入PraecisPharmaceuticals公司PlenaxisPLUSProgram的医生才有权开具本品的处方。

推荐的用药方案为第1、15和29天给予本品100mg肌肉注射，每4周为一疗程式。在第29天注射前测定血浆睾酮浓度以确定治疗效果，其后每8周测定1次。制剂注射用无菌粉末，每瓶含本品CMC复合物113mg，临用前加入0．9％氯化钠溶液2．2mL溶解，使成2mL含本品lOOmg(50mg／mL)的一次给药剂量。



每个单包装还包括一支稀释用的0．9％氯化钠注射液10mL、一支3cc带18号1／2英寸注射针头的注射器和一个安全包装的SafetyGlide22号1／2英寸注射针头。