肺癌的早期诊断

导读： 肺癌已成为人类癌症死亡的主要愿意之一，在我国，肺癌是第一大癌症，超过癌症死亡率的20%，且发病率及死亡率增长迅速。肺癌的预后与诊断是的临床分期密切相关，0期肺癌患者术后5年生存率为90%，Ia期肺癌患者术后5年生存率位6

    肺癌已成为人类癌症死亡的主要愿意之一，在我国，肺癌是第一大癌症，超过癌症死亡率的20%，且发病率及死亡率增长迅速。肺癌的预后与诊断是的临床分期密切相关，0期肺癌患者术后5年生存率为90%，Ia期肺癌患者术后5年生存率位60%，而II-IV期的病人总的5年生存率则从40%下降到5%以下。因此，争取“早期发现、早期诊断、早期治疗”，是降低肺癌死亡率的重要措施。

    20世纪60 年代后期，美国国家癌症研究所世纪了大规模筛查进行肺癌的早期诊断。NCI三项随机对照实验结果显示；和每年一次X线胸片定期筛查相比，密切筛查（每年2-3次X胸片和3次痰细胞学检查）可明显提高肺癌的5年生存率，（13%VS15%）,但死亡率却没有下降（3.0%VS3.2%）,而死亡率则为检验筛查效率的“金标准”，结论是对肺癌高危人群不建议进行筛查。而Domininoi等认为：I期非小细胞肺癌术后5年生存率在60%以上；相反，I期NSCLC未经治疗者5年以上生存率仅为10%，局限性肺切除者效果亦较差。因此应在肺癌高危人群中实施筛查，也就是在NSCLC的I期可治愈的阶段发现并进行治疗。

    近年来，由于生物学和影像学等领域的理论与技术进展，肺癌早期诊断的阳性率有了一定的提高，现简述如下。

    1、影像学检查

    NCI肺癌筛查试验显示：应用X射线胸片和痰细胞学定期筛查未能降低肺癌死亡率。而Webb注意到通过X线筛查来发现异常的缺陷：胸部X线检查发现结节的敏感性限度是直径1cm，而此时肿瘤已超过109个细胞，可能已经侵犯支气管上皮和血管上皮。同普通X线或传统断层相比，CT在发现外周肺病变方面更加有效。文献报道，低剂量CT检出肺内小结节的能力是X胸片的10倍。目前，日本和美国已应用此项技术进行肺癌筛查研究。研究证明，同以往的应用胸部X线加痰细胞学检查相比，低剂量CT可以发现更多的肺癌（9.1-7.6/1000 VS 27/1000）,经CT筛查的可切除的早期肺癌更多（58% VS 93%-85%）。
    低剂量CT对周围型肺癌检出率高，而在小的中心结节方面则敏感性差，甚至漏诊。Henschke报道在1000例筛查人群中仅检出2例中央型肺癌。另一方面，低剂量CT对肺内小结节的检出仍存有缺陷，如Diedrich报道螺旋CT对肺内<6mm结节的敏感性为60%；结节≥6mm时敏感性为95%,对≥6mm的肿瘤病变敏感性为100%。
    CT在发现外周肺小结节方面具有优越性，而外周恶性结节大多是腺癌。因此，通过CT-外科-病理对照研究，可以了解到外周小肿瘤得生物学和病理学以及临床病症。但是CT在肺部疾病定性方面缺乏特异性的征象，特别对于不含钙化和脂肪成分的软组织肿块，定性困难。
    肺癌发病率高，因袭，任何一项新的检查手段的引入均需要经过严格的质量效果评定。目前肺癌筛查方法经济，但是效果差；CT筛查的成本高于目前的筛查手段，但是更有效。因此，CT筛查肺癌可望成为最适宜的手段。然而，低剂量CT筛查是否有助于降低肺癌死亡率仍然学要做大量观察。
    正电子发射断层扫描在肺癌病人术前分期中已作为一种实用的成像手段。CT成像提供病变的解剖和形态学信息，而18氟-2脱氧葡萄糖PET成像提供CT不能确定的生理和代谢性信息，其敏感性为95%，特异性为85%。然而PET只能在结节≥6mm的情况下有效，在诊断小结节时则无帮助。此外，与低剂量CT相比，FDG PET更加昂贵和费时；因而它在无症状高危人群中早期诊断肺癌的应用价值还有待进一步评估。
经皮细针针吸活检在诊断肺部恶性结节方面极准确，敏感性70%-100%。但是为有创行检查，有一定的并发症，如气胸和咯血等。我们的经验是：FNAB有一定的假阴性率（10%-15%），如影像学检查提示肺部结节恶性可能性大，且病人能耐手术，首先开胸探查，即可明确诊断，又可同时进行治疗。

    2、痰细胞病理学检查

    自1930年起， 痰细胞学检查被应用于肺癌的诊断。痰细胞学检查，特别是多次痰检，对诊断起源于大气管的中心性肿瘤，如鳞癌和小细胞癌是有帮助的。起源于小气管的外周性肿瘤，如腺癌，特别是直径<2cm者，仅偶尔可被痰检发现却有重要意义，因为目前腺癌发病率以逐年上升。痰检筛查早期肺癌的敏感性是20%-30%。经过改进痰标本收集处理以及描述标准后，敏感性有所提高，但关于痰可靠性的资料结果不一，结果在13%-82%之间，非典型程度越高，诊断结论的一致性越高。近年来，液基细胞学技术被应用于痰检，在取材细胞分离涂片、背景以及细胞结构观察上都较传统的方法有很大改进。在宫颈癌筛查中应用这项技术，可使鳞状细胞癌和鳞状上皮内高度病变检出率分别达到100%和92.3%，在非宫颈病例中报道的诊断准确性和特异性则超过90%，但这些数据来源于有限的研究资料。
    痰细胞学在肺癌检查上的最大优势在于无创，被检查者易于接受，它可以用来发现肺癌，但其最大的局限性在于，对于早期肺癌存在着无法定位进而无法治疗的问题（即无法确定脱落的肺癌细胞来自肺何段、何叶，甚至左肺或右肺）。而且，痰细胞学的阳性率仍有待提高。

    3、支气管内镜检查

    白光支气管镜（WLB）学证据最常用的诊断工具。然而在诊断癌前病变方面WLB却受到限制，因为这些病变仅为数层细胞（0.2-1mm），肉眼难以判断异常。为解决这一问题，荧光内镜（LIFE）应运而生。已有数项研究比较LIFE和WLB在肺侵袭前和早期侵袭性病变诊断方面的正确性和特异性。有研究报告LIFE敏感性38%，而特异性56%， 在诊断侵袭前和早期侵袭性病变方面，LIFE结合WLB可明显提高癌前病变和原位癌的检出率，敏感性为67%-93%，特异性为21%-66%。LIFE在肺癌高危人群的筛查和随访中可能起重要作用，但是否可减少肺癌死亡率黑不清楚。目前还没有成本效应等分析资料。然而，LIFE系统本身只是WLB的一种改进，为一种特殊的支气管镜检查方法，因此其检查范围也只局限与肺段口以近的支气管黏膜而无法检出周围性肺癌。

    4、分子病理学检查

    肺癌的发生发展是一个多基因参与、多阶段发生、长时间形成、及其复杂的病变过程。从理论上讲，分子病理学改变贯穿了人肺癌变的全过程，因此，它们应该作为监测肺癌发生发展的指标。迄今已经报道的肺癌相关分子病理学异常包括：染色体畸变——异倍体；2p、9p、8p、17p上的等位基因缺失；myc、cyclnD1和bcl-2基因表达上调；p53、ras基因突变；p16、MGMT基因异常甲基化；hnRNPA2/B1抗原过表达，等等。
    目前的医学科学手段尚不足以准确的、及时的认识癌变发生初期的分子病理学改变及其基本规律，加之取材困难，是肺癌早期诊断困难的关键。因而，采用痰、外周血等无创或微创样品检测肺癌特异性分子标志已经成为研究热点。
    利用痰标本进行的分析：Tockman研究发现hnRNPA2/B1上调有较高的敏感性，发现第二原发肺癌和原发性肺癌的敏感性分别为67%和69%。日本Sueoka等的报道也显示了hnRNPA2/B1对于检查临床前期肺癌的意义，它的异常改变在X线发现肺癌一年之前即可检测到。在细胞学检查阴性的痰细胞中检测出p53和ras基因突变，也可早于肺癌临床诊断一年左右。此外，痰细胞DNA的p53和MGMT基因异常甲基化，痰细胞染色体畸变分析也已经有人报道。基于上述研究进展，有必要重新评价利用痰标本检查肺癌的意义，为在高危人群中开展大规模筛查提供新的信息和手段。
    利用支气管灌洗液（BAL）标本进行的分析：Ahrendt等对50例NSCLC病人进行了研究，比较肿瘤组织和BAL中的p53突变、K-ras突变、p16基因CpG岛甲基化状态和微卫星异常。除微卫星分析之外，其余几项检测的特异性均接近100%，但敏感性低；因此对小的外周型肿瘤的检出帮助不大。Fielding等最近的研究提示，对于发现支气管的癌前病变和癌变，BAL标本中hnRNPA2/B1上调是一个可信的标记，其敏感性为96%，特异性为82%。但将BAL检查作为临床研究还太早，因为目前不知道在支气管镜检查时，BAL是否是活检的一个有价值的辅助手段。
    利用外周血标本进行的分析：许多年来，科学家试图在外周血中发现肺癌的特异性肿瘤标记物。Esteller等首先报道了NSCLC患者血清游离DNA中某些抑癌基因的异常甲基化，国内尽管病人很少，而且超甲基化在肺癌各期中均可发现，但提供了早期诊断肺癌的可能性。目前仍需更多的临床资料在肺癌高危人群中评价新的分子生物学标记物。

    5、小结

    根据前述对目前用于肺癌早诊的几种主要方法优势和局限性的分析，仅仅采用某一两种方法进行诊断，都存在对早期肺癌漏诊的可能。把ThinPrep痰细胞学、低剂量螺旋CT和LIFE检查结合应用，辅以分子病理学分析，可形成一个比较完整的早期肺癌诊断体系。目前仍存在的问题有：1、侵袭前和早期恶性病变的形态学标准，高危人群中侵袭前病变的自然病程，2、早期肺癌如原位癌和壁内型癌的CT诊断，3、痰细胞学的阳性率仍需提高，4、肺癌特异性分子标记物的发现等等。因此，需要有计划的进行肺癌早诊研究，筛选出方法简便、灵敏性和特异性比较可靠的肿瘤标记物，在分子水平辅助肺癌早期诊断，进而促使临床医生研究和探索对早期肺癌及其癌前病变的治疗和处理，达到早诊促进早治，早治促进肺癌治愈率提高的根本目的。