非小细胞肺癌脑转移的研究进展

导读：虽然近20年脑转移的手术治疗、放疗和新的全身治疗选择均有显著的进展，但生存率并不乐观。典型的生存期仍以月来计算。

    脑转移是非小细胞肺癌的常见并发症。非小细胞肺癌患者脑转移的发生率为32%(25%~38%)，可发生于未诊断之前，更常见于全身广泛转移时。患者脑转移可为单一或多个病灶，相关的神经系统症状及体征常轻微。本文阐述非小细胞肺癌脑转移的临床特点、诊断方法、预后因素以及治疗进展。


    1.临床表现和影象学

    肿瘤细胞的转移部位与局部血流量呈正比。脑转移发生于两侧大脑半球约占50%，小脑约占15%，脑干约占5%。肿瘤细胞快速增长时将出现临床症状及脑转移灶周围水肿。神经系统症状与转移灶部位相关，当转移灶数目增多时症状较明显。最常见的症状为因颅内压力增高所致的头痛(25%-50%)。其他包括:感觉异常(Z0%一25%)、局灶性无力(20%·30%)、癫痫发作(15%一20%)、步态异常(15%)、视觉丧失(8%)、言语缺陷(5%一8%)和感觉丧失(5%)。全身体格检查可发现偏瘫或感知改变达55%一60%。脑转移的症状亦可轻微，30%可无症状。因此，临床医师需警惕肺癌患者有关神经系统症状的主诉。非小细胞肺癌分期时是否行脑影像学检查是有争议的。silvestri等认为1、II期肺癌若临床体检正常，不需要行除外胸外转移的检查，而nl期患者应常规行进一步影像学检查，包括脑部，以除外转移病灶的存在。Earnest等对27例患者行头颅Mm检查，其中6例(2.2%)肺原发肿瘤>3cm，均无远处转移，但已出现脑转移。有文献报道，无神经系统临床症状时筛查阳性率很低。Hoperl等筛查83例非小细胞肺癌患者，仅有神经系统症状的患者发现脑转移。

    评价脑转移时，头颅MIR较CT优越，MIR可监测到更多的转移灶，更准确地定位后颅窝内的病灶，还可识别柔脑膜转移。行立体定向放射外科手术时，行高分辨率、双倍剂量增强剂的头颅MRI检查，是一种较MRI更有效的评价颅内病变的方法。因脑组织中糖代谢基础水平高，因此PET监测脑转移的能力有限。Robren等比较了PET与MRI检测脑转移灶的有效性，PET仅发现M甩监测到转移灶中的61%。

    2.预后因素

    多种预后标准用于指导脑转移患者的治疗。最常用的标准是肿瘤放射治疗组(RTOG)的R卫A分级。该标准将患者分成3级预后分类和相应的治疗建议(表1)。R司rigu。使用RpA分类分析了250例非小细胞肺癌脑转移患者，1类中位生存期为48个月，n、1类分别为2.8个月和2个月。原发病灶得到控制的患者1年生存率为26%，原发病灶未控制的患者为11%(P=0.051)。

    发生脑转移的时间是预后的重要因素，放射立体定向外科治疗脑转移的肺癌患者中，肺原发肿瘤治疗之后超过3个月时，发生脑转移患者的中位生存期为3.3个月，而诊断肺原发肿瘤同时发生脑转移的患者的中位生存期仅为86个月。已报道，与预后相关的治疗前因素包括:组织学分类和患者年龄。如患者年龄<50岁和/或非鳞状细胞癌则较易在短期内发生脑转移。另有学者报道因，非小细胞肺癌脑转移可能与原发肿瘤的大小、细胞类型和胸腔内淋巴结分期有关，而与年龄、性别、中心型或周围型无关。腺癌、未分化癌和鳞癌发生脑转移发生率分别为43%、41%和13%。肺腺癌脑转移发生率与肿瘤大小有关:原发肿瘤Zcm时约有14%发生脑转移，6cm时为72%。videtic等「洲根据RFA分类回顾性分析性别和种族是否影响非小细胞肺癌脑转移的生存。女性中位生存期(6.3个月)较男性(5.5个月)长(P=0.013)。白种人与黑种人中位生存期无差异(6个月及52个月，P=008)。因此，预后因素中年龄及性别尚存在争议。

    3治疗

    3.1全脑放射治疗

    全脑放疗常作为脑转移的标准治疗方案，亦是最常见的治疗。约50年前已有报道，全脑放疗有明确的姑息和存活益处，平均生存时间是3一6个月，有效率为50%一70%。

    全脑放疗最常用的方案是03衍(01次分剂量)。很多研究者试图找到放疗的最佳总剂量和次剂量，但目前尚无证据表明，更高放疗剂量或其他分次方法可改善结果。大量研究探索放疗的敏感因素，以改善全脑放疗的效率。迄今为止，这些放疗敏感因素均不能改善生存。乙丙昔罗【efa-Proxiral，RSR13，75orl(X)mg/(吨·d)〕，其主要副作用是可逆性低氧血症)是一种小分子化学变构物，与血红蛋白非共价结合以减少血红蛋白与氧的亲和力，可作为肿瘤治疗的放疗增敏剂。乙丙昔罗用法的ul期临床分析，全脑放疗合用乙丙昔罗与单全脑放疗相比，发现非小细胞肺癌和乳腺癌脑转移患者中，中位生存无改善(P=0.07)。进一步统计学分析，主要是乳腺癌患者获得益处〔匆一川。最近报道，莫特沙芬〔motex涵ngado】iniuln，smg/(kg·d)〕，每次放疗前2一5小时使用，副作用是可逆性肝功能异常)，联合全脑放疗可延缓神经系统病变的进展，并改善非小细胞肺癌患者的记忆功能和神经系统功能，但不改善生存1’3了。诊断脑转移后，尽早开始全脑放疗及应用莫特沙芬，可使患者获益。

    目前，全脑放疗研究的热点为预防性全脑放疗。预防性全脑放疗已常规用于局限期完全缓解或几乎完全缓解的小细胞肺癌，但用于非小细胞肺癌的作用尚不清楚〔川。尽管随机试验未能证实预防性全脑放疗的生存益处，但是预防性全脑放疗可显著减少脑转移的发生率，这些试验中，预防性全脑放疗的总剂量不同，多为30Gy，亦有20Gy和36Gy，但对于局部或颅外病灶复发影响预防性全脑放疗益处的程度尚不清楚。局部进展(nlb期)的非小细胞肺癌若为非鳞状细胞癌时，有较高的风险发生脑转移，当原发病灶控制且无全身转移时，可考虑给予预防性全脑放疗。然而，Moazam等发现仅有5%的II-III期非小细胞肺癌复发时发生脑转移，鉴于脑转移发生率低，故认为预防性全脑放疗有害无益。

    全脑放疗有很多局限性:对疾病的控制仅为适度效应。6个月内，脑局部控制率为50%，1年内局部控制率为0%，约50%患者死于脑部肿瘤的进展。全脑放疗的急性毒副作用包括:乏力、耳炎和短暂神经系统病变恶化。长期存活患者可出现迟发效应，即明显的神经认知功能损害。

    3.2立体定向放射外科

    立体定向放射外科(SR)s使用小而准的离子化光束辐射，以传递放疗的目标剂量。SRS治疗适用于脑转移，因为脑转移常为球形病灶，与周围脑实质易于区别，而且易于对准。SRS对单一或多个脑转移灶的治疗可代替外科切除。很多回顾性和前瞻性研究都报道了立体定向放射外科治疗脑转移患者的有效性和结果t划。局部控制率为50%一90%，中位生存期为9一10个月。解释这些结果时需考虑其局限性。选择立体定向放射外科治疗的患者有较好的预后因素，如年轻、全身疾病控制和单一脑转移病灶，因而预期生存较长。在临床研究中。某些患者辅助性全脑放疗与立体定向放射外科联合使用，难以辨别立体定向放射外科治疗的效果。

    立体定向放射外科的主要限制是脑转移病灶的大小和数目。直径》3cm的病灶常不选择立体定向放射外科治疗，因为直径较大的病灶选择立体定向放射外科治疗时，若健康脑组织不暴露子放疗区，则不能传递足够的放疗剂量。立体定向放射外科治疗的脸踌专移数量存在争议，目前数据多支持单一转移病灶时选用立体定向放射外科治疗，多个研究中心及临床试验仅适用于落3个脑转移病灶，但是，文献曾有治疗50个脑转移病灶的报道。立体定向放射外科相关的急性副作用轻微，放射性坏死常延迟出现。放射性坏死需外科切除治疗，但多数经皮质激素治疗后可控制。

    3.3手术治疗

    非小细胞肺癌脑转移病灶数目少时，手术是常见的治疗选择。脑转移患者外科治疗的目标为:外科切除脑转移病灶可显著地减轻和缓解神经系统症状;切除较大的转移灶，可明显减低颅内压力和脑水肿，并允许安全进行如全脑放疗等治疗。手术标本提供组织学信息，以确诊最初的诊断。手术治疗试图延长生存。

    随机研究证明，手术切除合并全脑放疗与单用全脑放疗相比，可延长生存期约4个月因。亦有报道，因一般状态差、全身转移的患者人组，故未显示手术治疗的生存益处网。

    手术切除的主要限制是患者的选择。在神经外科干预前需考虑很多因素:患者一般状态、脑转移灶的位置和大小。选择的患者常为:孤立转移灶、良好的临床状态、颅外病灶控制及手术可行性。其他术前考虑的条件:充分的影像学检查、年轻、1级RPA、需紧急减容手术、大的转移灶及无柔脑膜转移洲。有很多患者不适合外科切除，但是，随机研究未显示大量外科相关性死亡率，甚至有报道称，具有预后不良因素的患者也能从手术干预中获得临床益处。近年来手术指征已放宽，目前，建议早期肺癌和并发的脑转移同时行手术治疗。

    NCCN(nationalcoll耳lrehensivecancernetwork)推荐1、n期肺癌伴孤立性脑转移时，手术切除肺癌和脑转移灶冈。有报道，3例患者切除原发肺癌病灶后发生孤立性脑转移，再接受外科切除脑转移灶伴全脑放疗，均存活10年以上国。

    3.4化疗

    传统化疗不常用于脑转移的治疗，主要因为化疗药物对血脑屏障通透性差。但是，最新研究发现，脑转移患者血脑屏障有一定的通透性飞周。Hu国等将脑转移的鼠进行钙激活的钾通道(Kca通道)试验，发现Ns1619和缓激肤可选择性开放Kca通道，使传递至脑转移病灶的放射性示踪剂增加。在脑转移组织微血管上皮细胞中，Kca通道表达上调。Kca通道可作为特异性靶向药物，选择性调节血一脑一肿瘤屏障，以增加作用于脑转移病灶的化疗药物。一些病例分析发现，化疗有较好的颅内反应，治疗脑转移的全身性药物的应用引起学者的兴趣。表2总结了不同的化疗药物通过血脑屏障的能力，控制颅内转移时，多药方案优于单药L63)。脑转移患者血脑屏障通透性增高的机制不明。化疗药物可达到脑转移病灶，同颅外肿瘤病灶一样，发挥抗肿瘤作用，全身化疗后脑转移的影像学反应率与其他实体组织转移病灶相似。

    很多支持化疗对脑转移有效的数据来源子回顾性分析、病例复习和非随机试验，目前1级证据有限。

    替莫唑胺(etmozloomdei)对恶性神经胶质瘤和转移性黑色素瘤治疗有效。一些1期研究报道，替莫唑胺对一些脑转移患者有作用，阳性反应率适度或显著提高，替莫噢胺可减少脑转移的死亡率，神经系统症状亦显著改善。Verger等分析82例脑转移患者(其中51%患肺癌)，一组患者全脑放疗的同时加用替莫唑胺75mmg/(m2·d)po〕，全脑放疗结束后加用2个疗程替莫唑胺200mg/(m2·d)，dl一5，po，每25天为1疗程;另一组患者单纯全脑放疗。尽管两组患者阳性反应率相似，但联合用替莫唑胺组90天内有较高的脑转移稳定率(联用替莫唑胺组为72%，单纯全脑放疗组为54%，p二0.03)及较低的脑转移死亡率(联用替莫唑胺组为41%，单纯全脑放疗组为69%，P=0.03)。Patuilonet侧作为非小细胞肺癌二线治疗药物的1期临床试验结果是令人振奋的。13例非小细胞肺癌伴脑转移患者经手术、化疗及全脑放疗治疗失败后，给予埃坡霉素B(Patllpi.lone，10m『矿，20min静脉注射，每3周1次)治疗，直至病情进展、治疗效果满意或出现不能接受的毒副作用为止。其中5例患者(占38%)的平均疗程为10个疗程(5一12个疗程)，4个疗程后脑转移无进展，副作用为腹泻、乏力、恶心和白细胞减少等。埃坡霉素B对进展期非小细胞肺癌脑转移患者有作用，其副作用可耐受，需进一步研究埃坡霉素B对非小细胞肺癌脑转移的治疗作用。多中心临床研究表明，初诊非小细胞肺癌伴脑转移的患者，化疗组与全脑放疗+化疗组相比，脑转移灶反应率无显著差异1叫。有中枢神经系统症状或较轻的全身转移时，全脑放疗是合适的选择，但是，无症状的脑转移或全身多处转移时，应选择铂类为主的全身性化疗，目前，对于全脑放疗的时机和是否需要进行仍有争议川。表3示，一线化疗方案对非小细胞肺癌脑转移的显著益处。使用表皮生长因子受体拮抗剂如易瑞莎和特罗凯，可发生影像学反应。n期临床试验表明，易瑞莎对腺癌脑转移患者作用好。易瑞莎对脑转移的治疗益处尚无随机试验证明少一明。亦有多个临床试验报告，新化疗药物如舒尼替尼(sunitinib)对脑转移的治疗作用。

    血管内皮生长因子靶向抗血管生成治疗(anil-印lglogenicthe几ples，AAT)对转移性非小细胞肺癌治疗有益处，希望其能抑制非小细胞肺癌脑转移的病理生理改变并降低死亡率。由于怕发生颅内出血，目前脑转移患者不被纳人血管内皮生长因子靶向抗血管生成治疗临床研究中。srivastava等侧报道，与无脑转移的非小细胞肺癌相比，非小细胞肺癌脑转移患者颅内出血发生率较高(P=0.055)，但有症状的颅内出血发生率无显著差异。影像学监测发现，大多数脑转移相关性颅内出血无症状，脑转移有症状的颅内出血发生率为a52%，因此有可能允许脑转移患者参加抗血管生成治疗的临床试验。

    3.5个体患者的治疗措施

    多种预后标准用于指导脑转移患者的治疗。最常用的标准是肿瘤放射治疗组(RToG)的RPA分级。该标准将患者分成3种预后分类和相应的治疗建议。这一分类非常有用，但很难用于个体患者。最易忽略的问题是评估全身情况。初诊脑转移的患者，应先给予与原发病组织学相应的全身再分期，以决定患者是否适合手术切除或其他治疗。RPA标准认为，患者存在活动性全身转移时不采用脑局部放射治疗。如果全身转移存在有效的治疗方案，可考虑脑的局部放射治疗。全身肿瘤稳定超过1年时.出现新的脑转移灶时，应考虑第二原发肿瘤的可能。

    脑转移患者相关的神经系统状态对决定治疗方案也非常重要。如脑转移病灶接近运动区，因局部脑组织水肿和肿块效应，表现为明显的偏瘫，经有效治疗后往往有可逆性。按照RPA分级标准，患者已不能考虑手术切除或局部放射治疗。但是，若切除脑转移病灶对神经系统功能的恢复可能有一定的益处，并还能得到其他的治疗机会，此时，治疗应机动些。

    决定手术切除或立体定向放射外科时，需考虑很多因素，如病灶的位置、手术可行性以及神经外科医师的经验。若可手术，大的单个病灶(>3cm)应考虑手术切除，因为大的转移灶对放疗往往有抵抗，故立体定向放射外科可能不合适。反之，选择治疗方案时，往往优先考虑立体定向放射外科，因为其副作用较小，也不影响其他系统性治疗。

    当非小细胞肺癌患者患有可切除的肺部肿瘤，又伴孤立吧三脑转移时，如果脑转移病灶可行手术或立体定向放射外科伴/或全脑放疗时，非小细胞肺癌肺部肿瘤的分期可不考虑脑转移的问题，若可行肺部肿瘤切除术，应行之。脑部孤立转移病灶按适应证选择最佳治疗。

    4.结论

    脑转移立体定向放射外科或手术切除后使用辅助性全脑放疗有一定益处。辅助性全脑放疗不影响生存期，但可延迟脑转移的进展时间。立体定向放射外科或手术切除后行辅助性全脑放疗，为目前争论的热点。主要权衡迟发性的神经毒性风险、阻止脑内肿瘤的进展及保护神经系统的功能。对预期生存期较长的患者，可延迟到颅内肿瘤进展时再接受全脑放疗。若延迟全脑放疗，进行神经影像学检查是非常重要的，以密切监视肿瘤的复发。

    当患者脑转移复发时，应仔细考虑再分期及参考以前的治疗。若患者已无法耐受标准的手术切除或全脑放疗，补救化疗是最适合的选择。

    临床试验中，复发脑转移的患者可选择的治疗范围较窄，仔细了解患者初诊或复发脑转移的治疗，从而寻找新的治疗方法。