胃癌肿瘤标志物
导读：胃癌为一种系统恶疾，也是恶性癌瘤造成国内人口死亡的第一原因，在国内占消化道恶性肿瘤的第一位、全身恶性肿瘤的第三位。
胃癌为一种系统恶疾，也是恶性癌瘤造成国内人口死亡的第一原因，在国内占消化道恶性肿瘤的第一位、全身恶性肿瘤的第三位。近10多年来，为了提高胃癌的治疗效果，采用了各种方法，取得了一些进展，但总体上来看胃癌的治疗效果还不能令人满意。由于胃位于腹腔深部，早期无特异性症状体征，就诊时患者往往已处于中晚期，仅有大约85％的患者是可以手术的，其中一半是可以切除的。在切除的病变中，又仅有一半是可以治愈的。
因此，早期诊断是治疗胃癌的关键，如能有一种较特异的肿瘤标志物，对临床的帮助将是颇大的。有鉴于此，人们在这方面进行了许多研究，近年来进展较快，现综述如下。
肿瘤标志物主要是指肿瘤细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质，或宿主对体内新生物反应而产生并分泌入体液或组织中的物质。这些物质在正常成人组织中不存在而见于胚胎组织，或当肿瘤增大时其含量大大超过正常情况时的量，所以可用以提示肿瘤的存在，判别肿瘤的性质，借以了解肿瘤的组织分化、细胞分化和细胞功能，帮助开展肿瘤的分类，或有助于判断预后、指导治疗，因而日益受到重视并且发展迅速。
现在，从生物化学、免疫学等角度报告的肿瘤标志物已达200余种，临床应用较普遍的有20-30种，但胃癌的肿瘤标志物不多，且缺乏敏感性高、特异性强的指标。
1.体液（血清）肿瘤标志物
(1)胚胎抗原
1965年Gold等人首先从结肠组织中发现癌胚抗原（CEA），正常CEA分泌入胃肠道而失去极性的癌细胞分泌CEA则进入血液和淋巴。CEA在多种肿瘤患者都有升高，特别是胃肠道肿瘤，敏感性更高。根据报道，各期胃癌血清中CEA阳性率为8％-62.5％，阳性率与肿瘤的分期预后有很大关系，其与肿瘤浸润深度明显相关并可提示远处转移。
Kim等人用放免法检测胃癌患者血清中CEA，发现术前CEA>10.0mg/L较CEA<5.0mg/L的患者有更多的浆膜侵犯和淋巴结受累，并且恶性程度高，分化差，术后生存期短。在术后患者，CEA可以监测肿瘤是否复发。
胃癌术后CEA下降后再次升高的患者往往有复发可能，且多预后不良。CEA还可与其他指标联合应用评价胃癌的化疗效果，如CEA水平下降范围在50％以上或降至正常范围并持续4周以上可作为治疗有效指标。
(2)肿瘤相关糖脂及糖蛋白抗原
CA19-9
CA19-9是由Koprowski等人在1979年发现的，是结肠癌和胰腺肿瘤的标志物，在组织中表达为单涎酸神经节苷脂，在血清中表达为粘蛋白糖脂。CA19-9在各期胃癌患者血清中阳性率的报告差异很大，根治性手术后患者阳性率为4％，而残胃癌，无法手术切除的患者中阳性率可达64.9％。CA19-9与肿瘤大小、淋巴结转移及浸润深度相关，并可作为根治性手术后复发的早期监测指标，其阳性标志着不良预后，血清中高水平的CA19-9提示胃癌患者生存期缩短。
CA50
1983年，Lindholm从抗人结肠、直肠腺癌Colo-205细胞株的一系列单抗中，筛选出一株对结肠、直肠癌反应强烈而不与骨髓瘤细胞及血淋巴细胞反应的单抗C-50，把它所识别的抗原称为CA50，在Lewis阴性人群中无表达。CA50在血清中的阳性率与病情有关，据报道在残胃癌和无法手术的患者血清中的阳性率可达70.3％，其水平与CA19-9的水平明显相关，CA50正常者均可进行手术，且手术效果比较理想，行根治术后CA50会明显下降。
CA72-4
CA72-4是1981年Colcher等人用乳腺癌肝转移的癌细胞膜成分免疫小鼠，所得单抗B72.3所识别的肿瘤糖蛋白抗原，主要存在于人腺癌组织中，通常认为是胃肠道和卵巢癌的标志物。据文献报道，CA72-4水平可提示局部复发，并可与CEA和CA19-9联合应用提示血源性复发。CA72-4水平与肿瘤大小有关，可用于检测术后是否有肿瘤细胞残存，且与淋巴结受累有关。亦有多人认为CA72-4对胃癌的价值要高于CEA和CA19-9。
透明质酸(HA)
HA由细胞间质合成，绝大部分在组织间隙或结缔组织中肿瘤特异性差，但胃癌患者血清中可明显高于胃良性疾患和健康人，且与肿瘤大小和临床病理分期有关，肿瘤切除后可明显降低，能在一定程度上反映胃癌的生物学行为。
唾液酸
唾液酸位于糖蛋白和糖脂，尤其是神经节苷酯的糖链终末位置上，在细胞膜上特别是在受体中或相互作用的中间体中，对细胞的辨认与吸附其重要作用，在肿瘤唾液酸糖结合体代谢发生改变常导致接触抑制力健儿，有利于浸润和转移，尤其与胃癌、喉癌转移的关系更为密切，对肿瘤的复发、转移及患者的预后有关，研究提示血清唾液酸在胃癌患者的阳性率为77.8％-81.8％之间。
蛋白水解酶类肿瘤标志物
胃蛋白酶原是胃粘膜消化腺分泌的天冬氨酸蛋白酶，依其免疫原性不同分为两个亚群：Ｉ型和Ⅱ型胃蛋白酶原（PGＩ和PGⅡ）。PGＩ和PGⅡ分别由主细胞和粘液细胞分泌，大部分酶原分泌入胃腔，遇酸后肽链分解活化，发挥其消化蛋白质的作用，小部分酶原透过胃粘膜毛细血管入血，检测胃液或血中PG含量能反映胃粘膜的分泌功能和形态变化。近年我国学者用放免法测定的结果显示：胃癌患者PGＩ、PGＩ/PGⅡ明显下降；胃癌术后及术后无复发的患者PGＩ、PGⅡ水平也都有明显的下降；而术后复发患者与胃癌术后患者相比较，PGＩ和PGⅡ水平都明显升高。因而血清PGＩ和PGⅡ含量的变化对胃癌的早期诊断及术后的随访具有重要的临床意义。日本学者Kitahara等以PGＩ和PGⅡ加胃镜活检普查5113人，以血清PGＩ<70ng/ml和PGＩ/PGⅡ比值<3为界值，对胃癌诊断的灵敏度为84.6％，特异度为73.5％。
2.细胞（组织）肿瘤标志物
(1)P53基因
P53基因的突变是多种人类肿瘤的最常发生的基因改变。P53基因定位于17号染色体17P13区，由11个外显子和10个内含子组成，1981年由Crawford等人发现，并认为其与肿瘤有关，以后其他学者证明其为抑癌基因。其编码的蛋白质称为P53蛋白。
P53蛋白是转录因子，生物学功能为G1期DNA损坏的检查点。P53抑癌基因的突变是多种人类肿瘤最常发生的基因改变，P53基因突变可引起野生型P53基因生成的负调节作用，并引发机体的自身免疫应答从而产生P53抗体。
大量生物学和免疫组织换血研究表明，P53突变是许多癌症的一个独立的不良预后因子，通常与肿瘤的侵袭性和患者的生存率有关，研究亦表明P53抗体与P53基因在评价肿瘤预后时具有一致性，在胃癌患者有37％左右的P53基因发生突变，国外报道血清P53抗体阳性的肿瘤患者癌细胞分化差，与肿瘤浸润血管及淋巴结转移等预后因素相关，总生存率、无病生存率低。
(2)P16基因
P16基因是一个肿瘤抑制基因，编码产生P16蛋白，参与正常细胞生长增殖的负调节作用，在多种原发肿瘤及肿瘤细胞系中存在P16蛋白的缺失和P16基因的改变。我国有作者通过对122例胃癌检测，胃癌组中P16蛋白阳性率明显低于正常胃粘膜及不典型增生组，表明胃癌的发生可能与P16基因表达产物的缺失有关，粘液腺癌组P16蛋白表达率低于低分化癌和印戒细胞癌。说明P16基因表达产物的缺失与胃癌的组织类型相关。
(3)nm23基因
nm23基因是一个肿瘤抑制基因，此基因位于17号染色体上。编码产生17*103的核苷二磷酸激酶（ND-PK）。nm23基因有nm23-H1和nm23-H2，已证明nm23基因及其产物在肿瘤的发生发展上起重要作用。Iizuka等研究提示nm23-H1基因产物在胃癌中阳性表达率为41.5％，有淋巴结转移者低于无淋巴结转移者，并且nm23-H1阳性预后好。
(4)c-myc基因
c-myc基因在肿瘤的增殖和分化中起十分重要的作用。Nimiya等用免疫组化的方法分析213例胃癌，结果23.5％的病例有c-myc蛋白高表达，并发现与肿瘤浸润深度和预后密切相关。
(5)表皮生长因子受体（EGFR）
EGFR是一种跨膜糖蛋白，分为三个结构阈：胞内段有酪氨酸激酶活性；跨膜段；胞外段含配体结合结构阈。其胞外段可作为肿瘤标志物用于血清学检测。Choi等的研究表明，EGFR在胃癌患者及健康对照人群中浓度存在明显差异，77.5％的胃癌患者高于正常对照，但阳性率与胃癌分期、病理类型及分化程度关系不明显[17]。此外还发现在Ｉ期胃癌患者的血清中亦可检出EGFR，提示其可作为高危人群的筛查指标。
(6)HER-2/neu
HER-2/neu属于EGFR家族成员，与细胞生长和分化相关。HER-2/neu在多种肿瘤组织中存在过表达，且在肿瘤患者的血清中能检测到相应的水平。Kono等通过对57例胃癌患者肿瘤组织和血清中HER-2/neu水平检测发现：16％的患者血清中含量高于临界值；血清中HER-2/neu水平与肿瘤进展及浆膜浸润相关[18]。
(7)转化生长因子α（TGFα）
TGFα与EFGR结合而发挥生理作用，EFGR为TGFα的受体。TGFα在许多恶性肿瘤中都有过度表达。据报道在胃癌中血清水平可明显高于正常对照组，阳性率与肿瘤分期、患者年龄无关。术前TGFα升高的患者可用于观察手术疗效或是否复发。Choi等人的研究表明，27.5％的胃癌患者血清中TGFα浓度高于他们所设定的临界值[19]。
(8)金属蛋白酶（MMPs）及其抑制剂（TIMP）
MMPs是一类结构高度同源的内肽酶的总称，因含有金属离子而得名，是参与细胞外基质降解活动的主要蛋白酶之一，在多种肿瘤的侵袭转移过程中发挥重要作用。TIMP是MMPs的特异性抑制因子，有TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4四类，在细胞外基质降解过程中起负调节作用。
有研究显示TIMP-1在进展期胃癌、复发患者及有淋巴结转移的患者中明显升高，可能会成为一个新的可预示肿瘤复发转移的标志物。根据检测发现患者血浆中MMP-9的浓度高于正常对照组，胃癌术前高于胃癌术后，且血浆中MMP-9的浓度与肿瘤大小、TNM分期有关。国内亦有作者得出了类似的结论。
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