三阴乳腺癌化疗方案的优化：铂类药物的角色

导读：三阴乳腺癌在乳腺癌病例中约占15%，益增多的临床数据表明，铂类药物在早期和晚期TNBC的标准治疗中具有重要位置。

　　在2014年的ASCO 2014 Educational Book中，来自斯坦福大学医学院肿瘤科的 Melinda Telli 医生对铂类药物治疗这类疾病的现有临床研究数据进行了回顾，也探讨这些数据的影响以及TNBC的未来方向，综述收录于ASCO meeting Library专栏。

　　目前，早期三阴乳腺癌的标准治疗方案采取蒽环类和紫杉醇类药物为基础的联合化疗，而该治疗在过去十年间几乎没有变化。而在疾病晚期治疗方案上，以往很少有针对TNBC的特异性试验，故尚无明确的标准治疗方案。聚焦于这方面的研究一直相当热烈，目标在于识别活性治疗靶向以及对早期和晚期疾病都可使用的选择性靶向细胞毒药物治疗方案的确定及优化。

　　尽管利用mRNA的基因表达图谱对表征TNBC特性无疑提供了重要的见解，在焦点放在TNBC相关的性细胞和体细胞遗传学改变研究中已经产生了更为明显的临床影响。

　　人们早就认识到，BRCA1基因突变的乳腺癌发病女性绝大多数是三阴型病例，对于了解基本DNA修复缺陷在TNBCs中的作用以及如何靶向选择使用DNA损伤型化疗和新颖的修复靶向剂，如聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂等，这将成为一个重要的研究出发点。虽然PARP抑制剂在散发TNBC中的作用尚不清楚，但日益增多的临床数据表明，铂类药物在早期和晚期TNBC的标准治疗中具有重要位置。

　　2000年，基因表达谱在描绘乳腺癌的分子类别中经采用，从而描述了Luminal A型、 Luminal B型, HER2-富集型以及基底型等亚型的特征。大多数但非所有的TNBCs集群在早期时被归在基底型组可以理解，随时间的推移，目前已经很清楚，通过免疫组化法临床确定TNBC存在大量的非均质性，经mRNA的基因表达确定的基底型乳腺癌亚型也同样存在。

　　迄今为止，基底型乳腺癌与非基底样TNBC的治疗意义尚未明确证实。因此，近期的研究焦点是利用基因表达谱进一步解析TNBC的分子异质性，以期鉴定TNBC亚型的治疗影响。范德堡大学的一个研究小组从21个乳腺癌数据库中汇集基因表达数据，通过mRNA表达筛选雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和HER2来选定TNBC。 应用层次聚类分析使6个稳定的TNBC亚型得以鉴定，分别是两个基底样亚型(BL-1和BL-2)、免疫调节型(IM)、间叶细胞型(M)、间叶细胞干细胞样亚型(MSL)，和Luminal雄激素受体亚型(LAR)。

　　按照假设，特定TNBC亚型会呈现不同化学敏感性，采用乳腺癌细胞进行的临床前研究发现这些亚型可增强顺铂的敏感性，例如BL亚型，同时LAR亚型肿瘤中增强了抗雄激素的敏感性。进一步评估针对这些不同TNBC亚型的特异性治疗的多项临床试验目前正在进行中。

　　越来越多的证据表明，铂类为基础的治疗方案对早期和晚期的TNBC可能有一定的作用，尽管结果尚未明确。已有报道的三项随机化II期新辅助化疗的临床试验，其中两项显示在蒽环类和紫杉类为基础的化疗中加入卡铂带来的是pCR率的改善，虽然这种对PCR的改善是以增加毒性为成本。

　　III期临床试验能够证实长期预后改善的结果(如无事件率和总生存率)尚未公布，由于铂类药物加入标准化疗方案中将增加毒性，因而铂类药物如何优化整合至新辅助治疗中尚未明了。一项随机III期试验比较卡铂与多西紫杉醇一线治疗转移性TNBC的一项III期临床试验即将完成，它将为晚期疾病治疗方案提供重要证据。

　　以铂类药物为基础的新辅助化疗治疗TNBC临床试验一览

　　早期和晚期疾病的治疗中，缓解率看似受到生殖细胞BRCA1和BRCA2基因突变状态的影响，因而BRCA1和BRCA2突变状态已成为了铂类药物治疗潜在的一个重要生物标志物。除针对BRCA基因突变的治疗外，散发的TNBC患者可从铂类为基础的治疗方法中大为获益。

　　基于肿瘤的分析， DNA损伤长期积累继发的底层DNA修复缺陷造成的基因疤痕检测水平，如Myriad HRD分析，有可能识别非BRCA1或BRCA2基因突变携带者与“BRCA样”乳腺癌，哪一种可能对以DNA修复为靶向治疗的治疗策略(如铂类药物)产生反应。

　　除了这种基于LOH的基因不稳定性，其他的检测方法仍处于研究阶段，包括端粒等位基因失衡(TAI)和大规模状态转换(LST)分析。在临床试验中的前瞻性评价有关的生物标志物是决定这些检测用于筛选接受铂类化疗患者的最终疗效的重要因素。纳入生物标志物反应的谨慎随机化试验设计，对于确定以铂类药物为基础治疗TNBC的临床潜力极为关键。