最新综述：癌症患者静脉血栓预防

导读：癌症患者静脉血栓的发生风险是正常人的4到7倍。这一风险在特定类型的实体瘤和血癌患者中更高，放化疗、手术以及转移性疾病或遗传性易栓症等因素也可增高血栓风险

　　静脉血栓栓塞是癌症患者死亡的第二大病因，并且发生血栓栓塞的癌症患者的总体死亡率增高。一项研究发现，这些患者的1年生存率只有无栓癌症患者的三分之一。癌症相关血栓的发生率有所增高，可能是由于治疗手段的改善而使得患者获得长期生存、目前更加积极的治疗方案具有促凝作用、人口老龄化趋势和血栓检出率的增高。

　　人们开始对静脉血栓日益重视。2008年美国卫生局局长号召预防深静脉血栓和肺栓塞，现已有多个评估项目启动。医学研究院宣布住院期间发生的静脉血栓栓塞为医疗过失。美国医疗保健研究与质量管理署发表声明，认为提供静脉血栓栓塞的预防性治疗是最重要的措施。

　　尽管缺乏证据，多数住院的癌症患者和手术的癌症患者愿意接受预防性抗凝治疗。在门诊患者中根据经验应用预防性抗凝治疗尚具有争议。关于静脉血栓栓塞最大的预防性治疗试验，PROTECHE试验和SAVE-ONCO试验，显示接受化疗的癌症患者的静脉血栓栓塞率降低。

　　关于静脉血栓高风险的癌症患者，如胰腺癌，小规模试验显示应用预防性治疗后静脉血栓发生率降低幅度更大。但是关于预防性治疗对患病率、死亡率和费用的影响尚无细致的研究。

　　静脉血栓栓塞发生风险和发生率

　　静脉血栓栓塞的发生风险受多种因素的影响，包括肿瘤类型、治疗方案和有无其他伴随疾病。Khorana及同事进行了一项前瞻性观察性研究，包括约2700例癌症患者，旨在建立一个静脉血栓风险评分模型。分值为0-7，得分越高提示静脉血栓风险越高。

　　根据这一模型，在中位时间为2.5个月的时间中，低风险患者(0分)的静脉血栓发生率为0.3%，中度风险患者(1-2分)的血栓发生率为2%，而高风险患者(≥3分)的血栓发生率为6.7%。Khorana等随后的验证性研究及其他人进行的研究进一步证明了这一模型的有效性。

　　在PROTECHT和SAVE-ONCO临床试验中，癌症患者被随机分配到静脉血栓预防组和安慰剂组，但并没有提前根据血栓发生风险情况分组，安慰剂组患者的总体静脉血栓栓塞风险较低，发生率为3%到4%。

　　PROTECHT试验将1150位门诊癌症患者随机分配到低分子肝素组和安慰剂组，肝素组动静脉血栓事件降低了50%。SAVE-ONCO试验中，共纳入3212位接受化疗的局部晚期实体瘤患者或转移性患者，随机分配接受预防性剂量的semuloparin或应用安慰剂。Semuloparin组静脉血栓栓塞发生率为1.2%，安慰剂组为3.4%。

　　近期一项纳入27479位患者的回顾性研究发现，化疗3.5个月后静脉血栓发生率为7.3%，在第12个月累积增加到13.5%。另一项回顾性研究中，70%诊断为无症状肺栓塞的癌症患者出现了癌症自身或治疗引起的胸部症状。一项研究比较了由于偶然发现肺栓塞而接受抗凝治疗，和由于肺栓塞症状而接受抗凝治疗的患者，发现两组的临床结局如周期性静脉血栓栓塞、出血和死亡无明显差别。这两项研究都证实了抗凝治疗对两种肺栓塞患者带来的获益相当。

　　尽管预防性抗凝治疗与门诊癌症患者的静脉血栓发生率降低显著有关，但绝对风险的差别却很小，且研究未发现生存获益。PROTECHT和SAVE-ONCO两项试验也未发现预防组和对照组的出血情况有明显差别。

　　门诊癌症患者其它的静脉血栓风险还包括：长期制动、激素治疗和血管生成抑制剂的应用。在考虑是否应用预防性抗凝治疗时需考虑的因素还包括：深静脉血栓史、肿瘤或腺病引起的血管压迫和遗传性易栓症。

　　在血癌和胰腺癌患者具有类似的静脉血栓栓塞的高风险;然而，由于骨髓受累和骨髓抑制性化疗的应用，血癌患者中出血风险可能更高。这些病人在临床试验中一般被排除在外，个体化评估血栓和出血风险有利于制定正确的临床决策。

　　预防剂量的抗凝治疗，引起的出血风险应该低于急性静脉血栓栓塞时的完整剂量的抗凝治疗。门诊接受化疗和预防性抗凝治疗的癌症患者需要密切关注，如果发现肾功能或血小板计数改变提示有出血风险，应及时停止抗凝治疗。所有的指南指示，若血小板计数低于50000/mm3需停止任何剂量的抗凝药物;然而，对于血栓风险极高的患者，若血小板计数大于30000/mm3仍可以继续预防性抗凝治疗。

　　指南

　　来自美国胸科医师学会(ACCP)、美国临床肿瘤学会(ASCO)和美国国立综合癌症网络(NCCN)的现行指南有着细微的差异，但都不建议在大多数门诊癌症患者中常规应用预防性抗血栓治疗。唯一例外是接受沙利度胺，或来那度胺联合化疗，或地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者。

　　据报道该类患者的静脉血栓栓塞发生率为23%-75%。依诺肝素或华法林都被推荐应用，但不同指南推荐的目标国际标准化比值不同。对于静脉血栓栓塞风险增高的患者，若Khorana评分≥3分，或是胰腺癌、肺癌或胃癌患者，ASCO和NCCN指南建议向患者介绍预防性抗凝治疗的风险和获益，而ACCP指南建议应用预防性剂量的小分子肝素或普通肝素。