结直肠癌常用的两种分子靶向药物

　　随着靶向治疗疗效与基因分型相关研究的深入，靶向药物已成为结直肠癌个体化治疗和综合治疗的新选择，能够特异性抑制肿瘤生长、转移的药物。靶向治疗是继手术、放疗、化疗后的一大新兴的肿瘤治疗方法。具有高度的针对性和分子特异性，并且有高效低毒的优势，是肿瘤治疗的新武器和新希望。目前经国家药监局批准在国内上市的靶向药物主要有两种：贝伐珠单抗和西妥昔单抗。这两种药物也分别代表了两类抗肿瘤的分子靶向药物，即抗周围血管生长因子类和抗表皮生长因子类。那对于晚期的结直肠癌患者，在一线治疗时，该如何选择靶向治疗药物?

　　贝伐珠单抗属于抗肿瘤血管生成类药物，它是一种人源化额抗血管内皮细胞生长因子的单克隆抗体，并不直接作用于肿瘤细胞，而是中和体内引起肿瘤血管生成的主要分子--血管内皮生长因子(VEGF)。肿瘤细胞生长迅速，一般认为，当肿瘤生长到2-3mm3时，必须有新生血管长入才能维持肿瘤生长所需的营养需求。当血管内皮细胞生长因子的作用被阻断后，肿瘤血管生成障碍，就会出现肿瘤死退缩。

　　另外，贝伐珠单抗还可以降低组织间的压力，更有利于化疗药物进入肿瘤组织发挥作用。因此贝伐珠单抗在临床往往和化疗联合应用。贝伐珠单抗联合以奥沙利铂为基础的化疗方案治疗复发转移性结直肠癌，可提高化疗的有效率，显著延长患者的生存时间。

　　出现以下情况，停止使用贝伐珠单抗：胃肠道穿孔(胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿)，涉及到内脏瘘形成;需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症;严重出血(例如，需要干预治疗);严重动脉血栓事件;高血压危象或高血压脑病;可逆性后脑白质脑病综合征(RPLS);肾病综合征。 如果出现以下状况，需暂停使用贝伐珠单抗：择期手术前4周;药物控制不良的严重高血压;中度到重度的蛋白尿需要进一步评估;严重输液反应。

　　西妥昔单抗是一种抗表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体，它可以阻断表皮生长因子与受体的结合，从而抑制肿瘤细胞的生长。另外，它和肿瘤细胞结合后，还可以协助体内的免疫细胞捕捉并杀死肿瘤细胞，即所谓的“抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用”。

　　大约40%的结直肠癌患者伴有编码K-ras基因的突变，K-ras基因最常见的突变方式为点突变，突变位点主要在2号外显子的第12、13密码子(两者约占90%)和3号外显子的第61密码子。这种点突变使K-ras基因激活，影响其编码蛋白的G蛋白结合域，导致内在GTP酶的持续活化，KRAS/RAF/MAPK通路将不再依赖EGFR上游信号指令的影响而持续激活。已有大量文献报道肿瘤K-ras基因突变后对EGFR抑制剂(如西妥昔单抗、帕尼单抗)治疗均不敏感。因此，目前强烈推荐所有转移性结直肠癌患者均应进行K-ras基因型检测，原发灶或转移灶肿瘤组织均可。

　　西妥昔单抗常见副作用：急性气道阻塞，支气管痉挛，喘鸣，嘶哑，说话困难，风疹，低血压，发热，寒战，恶心，皮疹，结膜炎，呼吸困难，粉刺样皮疹，指甲病，甲床炎，低血镁症。如出现轻中度超敏反应，应减慢本品的滴注速率，一旦发生严重超敏反应，应立即并永久停用，并进行紧急处理。