看一文：看懂乳腺癌病理报告

导读：HER-2 基因是乳腺癌病人检查中最重要的参数之一，该基因位于 17 号染色体。

　　最近，JAMA 杂志发表一则病例，设计乳腺癌的病理报告，我们一起来了解一下。

　　女性，35 岁，因左乳触及肿块而就诊。乳腺 X 线摄片示左乳有 2 个肿块，一个位于乳腺 3 点方向，距乳头 10 cm，大小约 1.4 cm;另一肿块位于乳腺外侧，距乳头 4 cm，大小约 1.3 cm。腋窝淋巴腺 B 超显示淋巴腺肿大，淋巴腺针刺细胞学检查提示为恶性。

　　2 个肿块病理活检结果均提示低分化浸润性导管腺癌。雌性激素受体(Estrogen receptor，ER)强阳性(95%)，孕激素受体(progesterone receptor，PR)阳性﹤5%，免疫组化(immunohistochemistry，IHC)结果示人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor 2 ，ERBB2/HER-2)分值为 1+。

　　HER-2 基因是乳腺癌病人检查中最重要的参数之一，该基因位于 17 号染色体。大约有 15%-20% 的原发性乳腺癌病人存在该基因扩增或 HER-2 蛋白的表达上调。HER-2 基因的表达上调可以增进细胞增殖和血管生成，增强细胞的存活能力，因而病人的预后情况更差。检测 HER-2 基因主要是为了筛选出 HER-2 阳性的病人，这些病人可能从针对 HER-2 的靶向治疗(曲妥珠单抗或帕妥珠单抗)方案中获益，延长生存时间。组织病理学不符是指病理分级显示 HER-2 阳性，为了高分化低危型肿瘤，或者是病理分级显示 HER-2 阴性的结果，为了低分化高危型肿瘤。

　　检测特征

　　FDA 认可的两种检测 HER-2 的方法为免疫组织化学(immunohistochemistry，IHC)和原位杂交(in situ hybridization，ISH)。前者主要检测细胞表面 HER-2 的蛋白表达水平，根据表达强度、表达模式以及染色细胞的百分比计算分值。后者主要检测基因扩增的水平，根据 HER-2/CEP17 的比值(每个细胞中 HER-2 信号与 17 号染色体着丝点信号的比值)和平均每个细胞中 HER-2 的拷贝数计算分值。假如检测结果显示为阳性，提示肿瘤是由 HER-2 驱动的。

　　早期的研究发现相同组织蛋白表达(如 IHC)和基因扩增(如 ISH)的结果具有显著差别。不仅如此，不同实验室的结果也存在差别。但是近阶段的研究结果发现，经过严格的质量控制，将检测过程标准化后，两种方法的符合率大于 95%。这意味着 IHC 为阳性的标本，ISH 基本上也为阳性;IHC 为阴性，ISH 也大致为阴性。组织芯片分析，IHC 或 ISH 的敏感性和特异性分别为 98.7% 和 99.3%。

　　检测结果在该病人中的应用

　　CLIA(Clinical Laboratory Improvement Amendments)认证的实验室应当使用美国临床肿瘤学会和病理家学会检测指南上推荐的两种方法如 IHC 或 ISH 进行检测。当检测结果为不确定(equivocal)时，应当使用另一种方法(IHC 或 ISH)复查以验证，见下表 1。假若存在组织病理学不符，不论初始的 IHC 或 ISH 是何结果，都要进行下一步检测。大约 5%-10% 的乳腺癌病人肿瘤细胞 HER-2 的表达存在异质性，只有部分细胞 HER-2 为阳性，其余为 HER-2 阴性，这种情况下也需要进行下一步检测。当然，假使存在技术原因引起的结果不符，如活检标本中肿瘤组织只占一小部分，或者标本处理过程不当，也要进行下一步的检查。

　　当不存在组织病理不符和肿瘤异质性，并且没有操作问题时，无须进行下一步检测。

　　对本例病人而言，肿瘤组织分化较差，而 HER-2 基因为阴性，因而属于组织病理学不符。考虑到病人存在多个肿块，给予其乳腺癌改进根治术，切除的肿块用 ISH 法重新测定 HER-2 的表达。结果显示 HER-2/CEP17 比值为 4.6，20 个癌细胞中 HER-2 基因信号为 267 个，判定为阳性，也就是说该病人可以用靶向药物帕妥珠单抗或曲妥珠单抗治疗。

　　病人预后

　　手术发现病人为多灶性侵袭性导管腺癌，14 个腋窝淋巴腺中有 5 个累及。病人首先接受了 6 个疗程的辅助治疗(多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗)，之后采取每 3 周注射一次曲妥珠单抗的靶向治疗。化疗结束后，又接受了内分泌治疗和局部放疗。截止到论文投稿时，并无任何证据显示病人有复发。

　　注意事项

　　1. 对临床分化较差、预后不好的乳腺癌病人检测 HER-2 表达水平，假若阳性，采取靶向治疗方案可以显著提高病人的生存率。

　　2. 目前还没有单一的标准用来检测 HER-2 的表达状态，已经批准的是 IHC 和 ISH 这两种方法。

　　3. IHC 检测细胞表面 HER-2 蛋白的表达水平，而 ISH 检测细胞 HER-2 基因的扩增情况。

　　4. 当最开始的结果显示为不确定时，要用另一种方法复查(IHC 或 ISH)。

　　5. HER-2 的报告应当结合组织病理学结果和技术方面的因素。