优化局部进展期直肠癌新辅助治疗

导读：术前放化疗联合全直肠系膜切除术(TME)已成为局部进展期直肠癌的标准治疗方案。

    术前放化疗联合全直肠系膜切除术（TME）已成为局部进展期直肠癌的标准治疗方案。采用术前放化疗联合TME可降低局部进展期直肠癌的局部复发率，然而，其远处转移率高达35%。此外，尽管病理完全缓解（pCR）率还没有被接受为直肠癌Ⅲ期研究的首要观察终点，但是接受新辅助治疗后达到pCR的患者预后较好，5年总生存（OS）率高达87.6%。如何进一步提高pCR率、降低远处转移率成为直肠癌研究的热点。

    加强同步化疗的强度

    目前，国际上已有5项随机对照研究（CAO/ARO/AIO-04、STAR-01、NSAPBR-04、ACCORD12/0405-Prodige2、PETACC-6）将5-氟尿嘧啶（5-FU）或卡培他滨联合奥沙利铂同步放化疗与单药5-FU或卡培他滨同步放化疗进行对比。仅CAO/ARO/AIO-04研究结果显示，联合奥沙利铂可提高术后pCR率和3年无疾病生存（DFS）率。但本特？格利米尔斯（BengtGlimelius）指出，CAO/ARO/AIO-04研究治疗前分期检查未将直肠磁共振成像（MRI）纳入必查项目，且纳入患者中欧洲指南规定的“局部晚期直肠癌”[欧洲指南定义为cT4，亦无直肠系膜（MRF）受侵]不到10%，这均会对研究结果产生影响。其次，CAO/ARO/AIO-04研究的对照组采用梅奥诊所（MayoClinic）的氟尿嘧啶（FU）用法，而研究组采用FU持续静脉滴注，两者用法不同，对两组不良反应和疗效的评估均有“模糊”作用。另外，奥沙利铂在研究组不光用于术前同步放化疗，还用于术后辅助性化疗，研究组和对照组完成足量辅助化疗的比例类似（82%对84%），3年DFS率较对照组提高了4.7%，奥沙利铂作用于术前同步放化疗、术后化疗或者两者皆有，导致其原因不能区分。但是这项研究中，无论研究组还是对照组，方案的执行、衔接、记录等均非常严格，其结果是可信的。

    目前国内外多项指南建议Ⅱ/Ⅲ期直肠癌同步放化疗的药物为卡培他滨或5-FU，但是CAO/ARO/AIO-04研究对直肠癌术后奥沙利铂+FU类药物用于术后辅助化疗可能提供了更明确的证据。

    来自中山大学附属第六医院的FORWARC研究将Ⅱ——Ⅲ期直肠癌患者随机分组，分别予以5-FU单药化疗联合放疗（A组）、mFOLFOX6（奥沙利铂、5-FU、四氢叶酸）化疗联合放疗（B组）及单纯mFOLFOX6化疗（C组）。初步结果显示，三组pCR率依次为14.3%、28.0%、6.1%，A、B两组术后并发症（吻合口瘘和切口感染）均高于C组。需要指出的是，该研究未采用国内外标准的同步放化疗方案，而是全身化疗与单纯局部放疗的简单叠加，所得到的预后结果和不良反应与其他研究不可比；另外，该研究随访期尚短，pCR结果不能代表最终的无瘤生存期。该研究对局部晚期直肠癌术前放化疗模式以及化疗方案进行了探讨，我们期待最终的疗效分析结果。

    优化术前放、化疗的治疗强度和顺序

    多项随机对照研究和一项荟萃分析提示，术前放化疗及术后辅助化疗并不能进一步提高生存，可能的原因是术后化疗依从性欠佳，接受足量化疗的比例不足50%。将术后化疗提前至手术以前即新辅助化疗（或巩固化疗）或可弥补上述缺点。术前放化疗包括“术前同步放化疗+新辅助化疗”和“新辅助化疗+术前同步放化疗”两个方面。格林？琼斯（GlynneJones）等对直肠癌新辅助化疗的系统综述显示，新辅助化疗+术前同步放化疗并不能提高pCR率、R0切除率和DFS，而新辅助同步放化疗+新辅助化疗有望取得突破。

    研究表明，局部进展期直肠癌术前放化疗后pCR率与放化疗结束后距离手术的时间有关，延长术前放化疗至手术的时间可达到更高的pCR率。在术前放化疗后等待手术期间行系统化疗可能在提高pCR率的同时，降低远处转移率。

    发表在《柳叶刀？肿瘤学》（LancetOncol）的这项在新辅助放化疗和手术间期增加mFOLFOX6化疗的研究立意是：把术后化疗提早至术前，以加强术前放化疗的强度，延长术前同步放化疗与手术的间隔，以提高pCR率。该研究设计标准的术前同步放化疗为对照组（组1），研究2——4组在术前同步放化疗与手术之间分别加入2、4、6周期mFOLFOX6新辅助化疗。结果显示，4组pCR率分别为18%、25%、30%、38%；联合新辅助化疗，延长放疗至手术时间，尽管增加盆腔纤维化，但并未对手术难度及术后3——4级并发症产生影响。该研究是一项前瞻性、非随机对照的队列研究，研究组呈现pCR率增高的趋势，是否表明可以随之提高DFS率和降低远处转移率，尚须长时间随诊及更多前瞻性随机分组研究的证实。另外，随着术前放化疗强度增加、pCR比例增加，是否表明部分人群可以采用“等待观察（waitandwatch）”策略，免于大范围手术和器官切除，也是今后需要研究的方向。

    短程放疗与新辅助化疗的联合也是优化直肠癌术前放化疗的一个方面。中国医学科学院肿瘤医院目前正牵头一项多中心、前瞻性非劣性随机对照研究，比较5Gy×5次序贯新辅助化疗+TME与常规的长程同步放化疗（单药卡培他滨）+TME+术后化疗，若近、远期疗效不劣于长程术前同步放化疗，由于短程放疗的使用提高了放疗效率，将会缓解我国医疗资源较缺乏的状况。