儿童癌症的最新治疗

         摘要  尽管在癌症儿童的预后方面已经取得了显著的进步，但是由于许多儿童癌症的治疗强度已达到极限，因此近年来进步的步伐有所放慢。此外，随着儿科癌症幸存者人数的增加，治疗的长期副作用变得越来越明显。因此，注意力已转移到分子靶向药物和免疫疗法的使用上，以改善无法通过传统细胞毒性化学疗法治愈的儿童的结局，并减少对细胞毒性化学疗法的接触并减少后期影响。这篇综述描述了癌症儿童治疗的最新进展，特别是针对靶向药物和免疫治疗药物已产生影响的疾病。

　　背景  自从1940年代和1950年代进行了白血病化学疗法的首次临床试验以来，在治疗儿童癌症方面取得了重大进展。如今，据估计，超过80％的被诊断患有癌症的儿童可以治愈。这些结果的改善主要归因于各小组进行的合作性多中心临床试验，包括儿童肿瘤小组，儿童癌症小组，国家威尔姆斯肿瘤研究小组，跨横纹肌肉瘤研究小组以及最近的儿童肿瘤小组（COG）和美国的儿科脑肿瘤联盟，以及它们的国际同行。在2000年代之前，生存的改善主要是由于治疗的加强，尤其是对高风险的亚组患者，以及支持治疗的进步。但是，近年来，癌症儿童的生存率提高速度有所减缓，并且随着靶向小分子和免疫治疗剂可用性的增加，

　　对小儿癌症治疗后期效果的进一步了解进一步推动了这一转变。中枢神经系统（CNS）放射和鞘内治疗的神经认知晚期效应，蒽环类药物和心脏放射引起的心肌病，烷化剂引起的性腺功能障碍以及拓扑异构酶抑制剂，烷化剂和放射引起的继发性恶性肿瘤的风险增加，此外还有其他慢性毒性。被认可。超过一半的小儿癌症幸存者经历着其癌症及其治疗的严重长期影响。因此，最近的几项研究评估了低危患者亚组的治疗减少，并且现在开始试验评估靶向治疗替代细胞毒性疗法的可能性。但是，随着靶向治疗方法的日益广泛使用，我们也逐渐了解了这些药物的慢性毒性，例如用于治疗慢性粒细胞性白血病患者的ABL类抑制剂的生长抑制作用。

　　B细胞急性淋巴细胞白血病

　　B细胞急性淋巴细胞白血病（B‐ALL）是儿科中最常见的癌症，治愈率> 90％。?B‐ALL儿童的结局改善大部分来自诊断风险的分层以及针对复发风险较高的患者进行的前期细胞毒性化疗的逐步升级。危险因素包括年龄<1岁或> 10岁，髓外疾病的存在，对治疗的初始反应缓慢以及白血病细胞的遗传特征，等等。尽管数十年来已经知道了许多此类危险因素，但随着人们对白血病的基本分子遗传学认识的增强，现在使用白血病的分子特征在危险分层中起了更大的作用。此外，在依马替尼和其他ABL类抑制剂成功治疗具有BCR?-?ABL1易位（费城染色体）的B-ALL的基础上，有6项 <https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.3322/caac.21665>新的研究正在评估靶向疗法针对费城其他激酶激活突变的疗效染色体样ALL。

　　从历史上看，那些经历了B‐ALL复发的儿童尽管接受了强烈的化学疗法治疗，但效果仍然很差，通常会进行同种异体干细胞移植（alloSCT）。结果为复发性B-ALL的主要预测是时间复发;?完成化疗后复发的患者治愈率约为50％，而在治疗过程中复发的患者治愈率要低得多，仅为20％至30％。正如在小儿癌症新药研究中常见的那样，由于未知的疗效和毒性特征，通常首先在复发环境中研究新疗法。但是，一般的范例是将成功的药物推向一线治疗，而不是保留它们用作二线或三线药物。

　　除了使用激酶抑制剂外，最近在B‐ALL治疗方面的进展还集中在直接针对B细胞的免疫治疗剂的开发上。CD19，CD20和CD22等细胞表面标志物的表达主要限于正常B细胞和B‐ALL肿瘤细胞。专门针对肿瘤细胞的疗法彻底改变了复发和难治性（R / R）B‐ALL患者的护理方式。在此，我们重点介绍3种最近获得美国食品和药物管理局（FDA）批准的用于治疗小儿B‐ALL的靶向疗法：替沙根核细胞、blinatumomab（靶向CD19）和inotuzumab（靶向CD22）。

　　嵌合抗原受体（CAR）T细胞是细胞免疫疗法的一种形式，其中T细胞经过基因修饰以在细胞表面表达CD19抗体，该CD19抗体与细胞内部的T细胞受体信号传导域偶联。CAR受体与表达CD19的B‐ALL细胞结合会激活CAR T细胞杀死白血病细胞。2017年，FDA批准了首个CAR T细胞tisagenlecleucel，这是一种自体CAR T细胞，可对患者自身的T细胞进行修饰以靶向其白血病。

　　Tisagenlecleucel被批准用于25岁以下个体的R / RB‐ALL治疗。?ELIANA研究是一项多中心2期临床试验，评估了tisagenlecleucel并显示了出色的疗效。在本研究中接受治疗的患者的总缓解率（ORR）为81％，在最新分析中，经历完全缓解（CR）和总体存活率（OS）的患者中无复发生存的概率为在24个月时分别为62％和66％。许多患者接受替沙吉列微细胞治疗后仍处于缓解状态，没有接受额外的治疗，而在缓解期间75名患者中只有8名（11％）接受了alloSCT。自获得批准以来，真实结果的初步报告 tisagenlecleucel的设置与ELIANA临床试验中的设置相似。

　　尽管接受CAR T细胞治疗的患者与接受化疗和alloSCT的患者相比副作用较少，但必须密切监测其独特的毒性，包括细胞因子释放综合征（CRS），神经毒性和B细胞发育不良。当CAR T细胞扩增并激活免疫系统时，会导致CRS的发生，从而导致炎性细胞因子的释放。在ELIANA试验中，有47％的患者报告了严重的（3或4级）CRS，症状包括发烧，缺氧和低血压。?CRS的严重程度与患者的疾病负担相关，并且在输注时疾病水平较低的患者中，报告的发病率较低。尽管其病因尚不清楚，但神经毒性常与CRS并用。在ELIANA试验中，严重的（3级）神经毒性发生在13％的患者中，症状包括头痛，脑病和失语症，但在大多数情况下是可逆的。尽管对神经毒性患者进行了支持治疗，但严重CRS的患者对IL-6抑制剂tocilizumab和皮质类固醇的给药反应良好。CD19 CAR T细胞疗法最常见的长期毒性是B细胞发育不良。这是一种靶上的不良反应，因为CAR细胞会攻击表达CD19的正常B细胞，并且可以持续数年，但是可以通过静脉注射免疫球蛋白有效地对其进行管理。

　　另一种CD19靶向药物是blinatumomab，blinatumomab是一种双特异性T细胞接合剂，已被FDA批准用于小儿和成年患者的R / RB-ALL。该试剂包含针对CD19的抗体片段以及T细胞表面标记CD3。通过结合两个靶标，blinatumomab激活细胞毒性T细胞以杀死B‐ALL细胞。但是，与可以持续多年的CAR T细胞相反，blinatumomab的半衰期仅为大约2小时，因此可以连续输注。在评估R / RB‐ALL中单药blinatumomab的儿科临床试验中，CR率介于39％至59％之间。尽管在接受blinatumomab的患者中也报告了CRS和神经毒性，但与接受CD19 CAR T细胞的患者相比，其发生率要低得多，先给予低剂量的blinatumomab，然后逐渐增加剂量。鉴于blinatumomab作为具有良好副作用的单一药物的疗效，还与化疗联合进行了评估。在最近报道的ALL初次复发患者的3期临床试验中，两组均比较了blinatumomab联合化疗的疗效与单独进行强力化疗然后进行alloSCT的疗效。该研究表明，与单独化疗组相比，blinatumomab联合化疗组的两年OS改善（79.4％vs 59.2％；P= .005），并且接受blinatumomab化疗的患者更有可能进行alloSCT。此外，在相应的治疗周期内，blinatumomab联合化疗组的患者在blinatumomab周期内的毒性要小于单纯化疗组的患者。由于blinatumomab和tisagenlecleucel都是FDA批准的针对CD19的R / RB-ALL儿童的药物，因此需要更多数据来定义这些药物的最佳治疗人群和给药时机。

　　依诺妥珠单抗是靶向CD22的抗体药物偶联物（ADC）。ADC是与细胞毒性分子连接的单克隆抗体，在inotuzumab的情况下，它是加利车霉素。当inotuzumab与B‐ALL细胞表面的CD22结合时，该药物被带入细胞，并通过加利车霉素的活化导致细胞凋亡。依诺妥珠单抗于2017年被FDA批准用于成人B‐ALL，但也证明了其在儿童中的成功。在一项回顾性分析中，接受inotuzumab治疗的R / RB‐ALL儿童和年轻成人的CR率为67％。同样，在2期临床试验中接受inotuzumab治疗的1至21岁的患者的CR率为58％。与接受CAR T细胞治疗的患者不同，接受inotuzumab的患者需要通过alloSCT巩固治疗以实现持久缓解。但是，用inotuzumab治疗后接受alloSCT的个体罹患威胁生命的肝毒性形式正弦梗阻综合征的风险增加，这种情况发生在大约30％至50％的患者中。虽然患者必须密切的肝窦阻塞综合征的发展接受inotuzumab后监测，该代理是治疗复发性ALL特别有吸引力的选择，缺乏CD19的表达，因为这些人已经限制了有针对性的治疗方案。

　　B‐ALL的靶向疗法为R / R疾病患者提供了新的有希望的选择。鉴于blinatumomab，inotozumab和tisagenlecleucel在复发环境中取得了成功，目前正在针对正在进行新诊断的B‐ALL儿科患者的临床试验中对这些药物进行研究。希望在B‐ALL的前期治疗中添加靶向药物有可能提高治愈率，并在某些情况下降低长期毒性，例如，通过使用三苯三氮杂四烯酸作为干细胞移植（SCT）-备用剂。