肥胖相关的 GNAS 突变和黑皮质素通路
导读： 涉及孟德尔遗传的单基因疾病在个别情况下很少见，但它们总共占出生率的 100 分之一，对患者和家庭来说是一个相当大的负担。尽管传统
涉及孟德尔遗传的单基因疾病在个别情况下很少见，但它们总共占出生率的 100 分之一，对患者和家庭来说是一个相当大的负担。尽管传统上基因检测仅通过临床特征来确定，但新一代测序现在允许对多个基因进行无偏见的检测。然而，这种测序带来了挑战，尤其是在发现以前未报告的稀有变异时。在缺乏特征性特征、新发遗传证据或两者兼有的情况下，罕见变异被称为意义不确定的变异。无法将这些变异中的一些与疾病联系起来对临床护理有重大影响。我们评估了出现严重肥胖但发现与一种独特综合征相关的基因突变的患者——奥尔布赖特遗传性骨营养不良或假性甲状旁腺功能减退症。我们调查了我们观察到的临床变异的潜在解释，使用的方法可能会为其他单基因疾病的研究提供信息。
奥尔布赖特的遗传性骨营养不良是常染色体显性遗传疾病，最早由富勒·奥尔布赖特（Fuller Albright）于1942年描述。患者表现为发育迟缓、短指（掌骨、跖骨或远端指骨缩短，或三者都有），通常在4至5岁时明显，皮下骨化，儿童期肥胖伴身材矮小（即，最终身高比性别平均值低 2 个标准差[<第 3 个百分位数]），以及在某些情况下，激素抵抗综合征。临床诊断通过检测 GNAS 中杂合的功能丧失突变来确认，该基因编码 Gαs（刺激性 G 蛋白 α 亚基），它通过与 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 结合的激素和配体介导信号传导生成环 AMP。 GNAS 基因座的印记导致父系遗传的 GNAS 等位基因的组织特异性沉默。在母系遗传等位基因突变的患者中，这些基因优先在甲状腺、垂体和肾近端小管中表达，对甲状旁腺激素 (PTH) 和其他通过 Gαs 偶联受体发出信号的激素（假性甲状旁腺功能减退症 1A 型）产生耐药性，而患者父系遗传等位基因突变的人患有奥尔布赖特遗传性骨营养不良症，而没有激素抵抗（假假性甲状旁腺功能减退症）。 1C 型假性甲状旁腺功能减退症患者具有 1A 型的临床特征，但在这些患者中，Gαs 生物活性在目前的检测中是正常的。
这项研究涉及一个严重肥胖患者亚组，他们参加了肥胖遗传学研究，并且已经排除了已知肥胖基因的突变。如前所述，我们进行了外显子组测序和靶向重测序。 出乎意料的是，我们在 22 名临床上未怀疑假性甲状旁腺功能减退症的患者中发现了 GNAS 突变。 我们检查了 GNAS 突变对 GPCR 信号传导的影响是否可以解释是否存在假性甲状旁腺功能减退症的特征。
背景
GNAS 编码 Gαs（刺激性 G 蛋白 α 亚基）蛋白，其介导 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 信号传导。 GNAS 突变导致发育迟缓、身材矮小和骨骼异常，称为奥尔布赖特遗传性骨营养不良症。 由于印记，母体等位基因的突变也会导致肥胖和激素抵抗（假性甲状旁腺功能减退症）。
方法
我们对 2548 名患有严重肥胖症的儿童进行了外显子组测序和靶向重测序，我们意外地发现了 22 名 GNAS 突变携带者。 我们研究了 GNAS 突变对黑皮质素 4 受体 (MC4R) 信号传导的影响是否可以解释肥胖以及患者的可变临床谱是否可以通过分子检测结果来解释。
结果
几乎所有GNAS突变都会损害MC4R信号传导。在12至18岁的11位患者中，共有6位生长减慢。在这些患者中，突变扰乱了生长激素释放激素受体信号传导，但是在不影响这一信号传导途径的突变携带者中，生长没有受到影响（身高的平均标准差得分，分别为 -0.90 和 0.75；P=0.02）。在研究之前或期间达到最终身高的10名患者中只有1名身材矮小。与340名没有GNAS突变的严重肥胖儿童（3.9±2.6 mIU/L；P=0.004）相比，损害促甲状腺激素受体信号传导的GNAS突变与发育迟缓和更高的促甲状腺激素水平（平均[±SD]，8.4±4.7 mIU/L）相关。
结论
由于致病突变可能仅表现为肥胖，因此筛查重度肥胖儿童的 GNAS 缺陷可能有助于早期诊断，改善临床结果，并且黑皮质素激动剂可能有助于减轻体重。 通过无偏见的基因检测确定的 GNAS 突变对 GPCR 信号通路产生不同的影响，从而导致临床异质性。 单基因疾病在临床上比其经典描述所暗示的更具可变性。
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