贝伐单抗治疗过程中的不良反应

导读：胃肠穿孔/伤口愈合并发症，伴发腹腔内脓肿，与对照相比，接受贝伐单抗治疗的患者有较高的发生率。在临床前期的动物模型上，贝伐单抗会影响伤口的愈合。

　　胃肠穿孔/伤口愈合并发症，伴发腹腔内脓肿，与对照相比，接受贝伐单抗治疗的患者有较高的发生率。在临床前期的动物模型上，贝伐单抗会影响伤口的愈合。

　　在研究1，IFL+安慰剂组中，396名患者中有1名(0.3%)，IFL+贝伐单抗组中，392名患者中有6名(2%)，5-FU/LV+贝伐单抗组中，109名患者中有4名(4%)出现胃肠穿孔，有些甚至是致命的，这些并发症可伴或不伴腹腔内脓肿，并可发生于治疗期间的任何时候。根据报道，典型的表现是腹痛，伴一些便秘或呕吐等症状。

　　另外，IFL+安慰剂组中，396名患者中有2名(0.5%)，IFL+贝伐单抗组中，392名患者中有4名(1%)，5-FU/LV+贝伐单抗组中，109名患者中有1名(1%)在治疗过程中出现伤口开裂。在手术后要间隔多长时间才能开始进行贝伐单抗治疗以避免对伤口愈合的影响，目前还没有定论。在研究1，研究方案不允许患者在术后28天内使用贝伐单抗。有1例患者(研究1共有501名患者接受贝伐单抗治疗)，在术后超过2个月时接受贝伐单抗治疗，出现了吻合口开裂。

　　同样，为了避免贝伐单抗治疗影响伤口愈合，在贝伐单抗治疗结束后要间隔多长时间再进行选择性手术，目前还没有定论。在研究1,190名接受IFL+贝伐单抗治疗的患者中，有39名在贝伐单抗治疗结束后接受了手术，在这些患者中，有6名(15%)出现伤口愈合/出血并发症。

　　在同一研究，193名接受IFL治疗的患者中，有25名在治疗结束后接受了手术，在这些患者中，只有1名(4%)出现伤口愈合/出血并发症。治疗结束和出现伤口开裂的最长间隔出现在接受IFL+贝伐单抗治疗的患者中，间隔时间是56天。在贝伐单抗治疗结束后和随后的选择性手术之间的间隔时间要考虑贝伐单抗的半衰期(大约为20天)。如果患者在应用贝伐单抗的过程中出现胃肠穿孔或需要医疗干预的伤口开裂，那贝伐单抗将永久停用。

　　出血(见“剂量和用法：剂量调整”)。

　　在接受贝伐单抗治疗的患者中，出现两种不同的出血情况。最为常见的是轻微的出血，主要表现为1级鼻出血;第2种情况为严重的，有时甚至是致命的大出血。严重的出血事件最初出现在治疗非小细胞肺癌的患者中，这提示了贝伐单抗不应被批准用于治疗非小细胞肺癌。

　　有一项非小细胞肺癌的临床研究，患者被随机分配到化疗加或不加贝伐单抗治疗，在13名接受化疗加贝伐单抗治疗的鳞癌患者中的4名(31%)和53名接受化疗加贝伐单抗治疗的非鳞癌患者中的2名(4%)出现危胁生命或是致命的支气管大出血，而在单纯化疗组中，32名患者无一例发生(0%)。

　　在这些出现致命出血的患者中，有许多在接受贝伐单抗治疗时或治疗之前，出现肿瘤空洞或坏死。这些严重的出血，发生都很突然，表现为大咯血。目前没有关于中枢神经系统转移的患者，接受贝伐单抗治疗时发生中枢神经系统出血的危险性的评价，因为在这项Genentech公司资助的研究中，有中枢神经系统转移伴有中枢神经系统出血的在1期研究时就被排除了。还有一些报道，在接受贝伐单抗治疗时曾发生的一些不太经常的严重出血包括胃肠道出血，蛛网膜下腔出血和出血性休克。

　　患者如果出现需要医疗干预的严重出血，应马上停用贝伐单抗并给予积极的医疗处理。近期出现出血的患者不应接受贝伐单抗治疗。

　　a包括一次或多次收缩压或舒张压超过标准值

　　在贝伐单抗治疗组发生严重高血压的患者中，有略过半数(51%)的患者舒张压超过110，而收缩压小于200。对接受贝伐单抗治疗发生3级高血压的患者所做的医疗处理包括使用血管紧张素转换酶抑制剂、β-抑制剂、利尿剂、钙通道抑制剂。

　　在停用治疗4个月后，26名接受IFL+贝伐单抗治疗中的18名，10名接受IFL+安慰剂治疗中的8名仍有持续性的高血压。在所有的临床研究中(n = 1032)，有17名患者出现高血压或高血压加重而需要住院治疗或停用贝伐单抗治疗。这17名中有4名出现高血压脑病。有一名严重高血压患者并发了蛛网膜下腔出血。

　　在出现高血压危象的患者，贝伐单抗要长期停用。在医疗处理没控制的严重高血压，建议贝伐单抗应暂时停用。

　　蛋白尿(见：“剂量和用法：剂量调整”)

　　在研究1，相对于IFL+安慰剂，接受IFL+贝伐单抗治疗的患者中，蛋白尿(尿蛋白为+或更高)的发生率和严重性均有升高。IFL+安慰剂治疗组中有14%的患者出现尿蛋白为++或更高，IFL+贝伐单抗治疗组有17%的患者出现，5-FU/LV贝伐单抗治疗组有28%的患者出现。收集新发或蛋白尿加重患者的24小时尿，158名接受IFL+贝伐单抗治疗患者中有3名(2%)，50名接受5-FU/LV+贝伐单抗治疗患者中有2名(4%)出现3级 蛋白尿(根据美国国立癌症研究所毒性标准，即24小时尿蛋白>3.5 g)。

　　在一项不同剂量贝伐单抗，安慰剂对照治疗肾癌的随机对照研究中，就是因为这个情况而没被批准。大约收集了一半受试者的24小时尿，在这些人当中，19名接受贝伐单抗(10 mg/kg，2周1次)治疗的受试者中有4名(21%)，14名接受贝伐单抗(3 mg/kg，2周1次)治疗的受试者中有2人(14%)出现3级蛋白尿(24小时尿蛋白>3.5 g)。

　　而15名安慰剂对照受试者无一出现。在Genentech公司资助的这项研究中，1032名受试者有5名(0.5%)出现肾病综合症。其中，有1人死亡，1人需要接受血液透析，另外3人在停用贝伐单抗几个月后蛋白尿仍严重异常，无一例在停用贝伐单抗治疗后蛋白尿恢复正常。

　　有肾病综合症的患者应停用贝伐单抗。中到重度蛋白尿患者使用贝伐单抗的安全性，目前还没定论。但在大多数的临床研究中，当24小时蛋白尿≥2 g时，即停用贝伐单抗，如果24小时蛋白尿<2 g，患者根据24小时尿确诊为中到重度蛋白尿时，应定期监测，直到情况恶化或好转才决定是否停用贝伐单抗。

　　充血性心力衰竭

　　充血性心力衰竭，根据美国国立癌症研究所毒性标准为2~4级左心功能不全。 在Genentech公司资助的这项研究中，根据报道，1032名接受贝伐单抗治疗的受试者有5人(2%)出现充血性心力衰竭。

　　44名同时接受贝伐单抗和蒽环类药物治疗的受试者中有6人(14%)发生，在299名曾经接受过蒽环类药物或左胸壁放疗的受试者中有13人(4%)出现。在另一个对照研究中，患者接受贝伐单抗+化疗组充血性心力衰竭的发生率高于单纯接受化疗组。心功不全患者起用贝伐单抗治疗的安全性还没在研究。