化疗药物及其应用

导读：化疗药物及其应用

肿瘤的化学治疗简称化疗，是通过给予化学药物以达到治愈、好转。化疗与手术、放疗并列成为肿瘤三大治疗手段之一。
(一)化疗的应用方式
目前，化学治疗的临床应用主要有以下四种方式：
1．全身诱导化疗 多用于晚期或播散性肿瘤。除化疗外，通常缺乏其它有效治疗方法，往往在治疗之初即采用化疗，以达到病情缓解。
2．辅助化疗 即在有效的局部治疗（手术或放疗）后，为防止复发、转移，针对可能存在的微小转移灶进行化疗。
3．新辅助化疗 指对日用局部治疗手段（手术或放疗）治疗的局限性肿瘤，在手术或放疗前使用化疗。现已证实，它能使肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、胃肉瘤及软组织肉瘤等减少手术范围。
4．特殊途径化疗
(1)腔内化疗：治疗癌性体腔积液，包括胸腔、腹腔及心包腔内积液，举例：如我科胸腔内注入丝裂霉素。
(2)鞘内注射：常用于治疗脑膜白血病、淋巴瘤或其它实体瘤的中枢神经系统侵犯。
(3)动脉插管化疗：经导管动脉内灌注化疗可用于治疗头颈肿瘤、颅内肿瘤、肺癌、原发性或转移性肝癌，如我科的病人股动脉插管化疗即属此类。
(二)化疗药物的分类及代表药物
现阶段临床使用的抗癌药物，可分为烷化剂、抗代谢药、抗生素、植物药、激素及其它等六大类。
1．各种烷化剂如：环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺(IFO)、顺铂等。
2．抗代谢药如：甲氨蝶呤(MTX)、氟尿嘧啶(5-Fu)。
3．抗肿瘤抗生素如：丝裂霉素（MMC）、阿霉素(ADM)。
4．抗肿瘤植物成分如：长春新碱(VCR)、长春地辛(VDS)、依托泊甙(VP－16)、香菇多糖、威猛VM－26。
5．抗肿瘤激素类如：甲羟孕酮、甲地孕酮。
6．其它抗肿瘤药及辅助治疗药如：顺铂(DDP)、卡铂(C)、干扰素、美司钠。
(三)化疗药物与细胞增生周期的类型
1．细胞周期特异性或时相特异性药物 此类药物只能选择性杀伤处于增生周期某时相的细胞，它仅对某一时相的细胞有杀伤作用，故其作用较弱，单独使用时很难达到较彻底的杀伤。常用的细胞周期特异性药物有：长春新碱、长春酰胺、足叶乙甙、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤。
2．周期非特异性药物 此类药物对处于各种增生状态，包括休止期在内的细胞均可起杀伤作用。常用的细胞周期非特异性药物有：阿霉素、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡铂。
(四)肿瘤化疗的临床应用
1．适应证
(1)造血系统疾病：如白血病、恶性组织细胞瘤、多发性骨髓瘤、晚期恶性淋巴瘤、非洲儿童淋巴瘤等。
(2)化疗效果较好的实体瘤：如绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、精原细胞瘤、小细胞肺癌、卵巢肿瘤等。
(3)手术或放疗前后需要行辅助化疗的实体瘤。
(4)实体瘤手术或放疗后复发或播散者。
(5)晚期肿瘤已有全身播散，但全身状况及各项检查尚允许化疗者。
(6)恶性体腔积液：如胸、腹和心包腔积液，采用体腔内化疗。
(7)肿瘤并发症的化疗：如上腔静脉压迫综合征、呼吸道压迫、脑转移或脊髓压迫致颅内压增高等，可采用化疗缩小肿瘤、减轻症状。

2．化疗的注意事项
(1)接受化疗者必须明确诊断，全身状况较好，血象、肝、肾功能正常，能耐受化疗。
(2)有下列情况之一者，应用化疗时应慎重考虑：①年老体弱；②一般情况差，Karnofsky评分＜40；③肝肾功能异常；④明显贫血，或白细胞、血小板减少；⑤严重营养不良和电解质紊乱；⑥曾用多种化疗和(或)放疗；⑦有发热、感染等并发症；⑧心肌病变。
(3)给药顺序：部分药物的给药顺序可影响疗效,如在给MTX l～4h后应用氟尿嘧啶、Ara－C；给予VCR 6～8h后用CTX、MTX；DDP于氟尿嘧啶、鬼臼毒素类后应用均有增效作用。
(4)细胞周期特异性药物的疗效与作用时间有密切关系，疗效可随时间的延长而增加，剂量增大疗效无明显增加。周期非特异性药物的疗效则随药物剂量增大而增加，故多主张一次较大剂量静脉注射。
(5)给药途径：MTX口服后胃肠道反应常很严重，而肌注或静脉给药后胃肠给药后胃肠道反应多不严重。氟尿嘧啶每次剂量超过500mg时宜用静滴。某些药物如TA、MTX以及BLM等均可作肌注，应尽量采用肌注法。
(6)谨防化疗药物渗漏到血管外：静脉穿刺部位尽量由远程开始渐向近端，并交替穿刺。穿刺成功后，需确认针头是否在血管内，并观察有无外渗，然后才可开始注入化疗药物。一旦发现有药物外漏，应立即进行如下处理：①立即停止注射，保留针头。另接注射器回抽外渗液体；②局部皮下注射生理盐水稀释药液，并注射地塞米松2～4mg以减轻炎性反应；③皮下注入解毒剂：HN2、MMC、ACt－D渗漏用(N/6)硫代硫酸钠，ADM、VCR则用碳酸氢钠；④肢体抬高24～48h，局部冰敷24h。
(五)化疗药物的不良反应
现有抗癌药物绝大多数对人体都有较大毒性,抗癌药物在杀伤或抑制癌细胞的同时,对正常组织器官有损害或毒性作用，尤其是对骨髓造血细胞和胃肠道粘膜上皮细胞的毒性作用,成为限制化疗药物用量、阻碍疗效发挥的主要障碍。
1．不良反应分类
(1)立即反应：用药后1天至数日出现的反应，如恶心、呕吐、皮疹、发热、过敏性休克、膀胱炎等。
(2)早期反应：用药后数天至几周出现，如口腔炎、骨髓抑制、腹泻、脱发、周围神经毒性、肝肾损害等。
(3)迟发反应：用药后数周至数月发生，如贫血、色素沉着、心肺毒性、神经毒。
(4)晚期反应：用药后数月至数年发生，如致畸变、不育症，致第二恶性肿瘤。
2.常见化疗不良反应及处理
(1)骨髓抑制：大多数化疗药物均可引起不同程度的骨髓抑制。通常先出现白细胞减少，然后出现血小板减少，前者多比后者严重；少数可出现严重贫血，严重时骨髓再生障碍。


表1 各种药物的骨髓抑制程度，最低值时间和恢复的时间

化疗药物

骨髓抑制程度*

骨髓抑制最低值(天)

骨髓恢复时间(天)

长春碱类

Ⅰ～Ⅱ

4～9

7～21

烷化剂

Ⅱ

10～21

18～40

卡铂

Ⅲ

16

21～25

顺铂

Ⅱ

14

21

丝裂霉素

Ⅱ

28～42

42～56

处理：①减量或停药(见剂量调整原则)；②预防和治疗感染；③口服各种升白药物；④白细胞严重减少时可用粒细胞集落刺激因子（G－CSF）或粒细胞-单核细胞集落刺激因子(GM-CSF）75～300ug，皮下或静脉注射，每日1次，连用7～10天；⑤成分输血或输新鲜血；⑥白蛋白、血浆输入；⑦短期血小板显著降低，可用小剂量皮质激素治疗，如泼尼松5～10mg，每天2次，并给予止血药以防出血。
（2）胃肠道不良反应：
粘膜炎：化疗药物可影响增生活跃的粘膜组织，容易引起口腔炎、舌炎、食管炎和口腔溃疡，导致疼痛和进食减少。常见药物包括甲氨蝶呤、更生霉素、氟尿嘧啶和丙脒腙。治疗以对症处理为主，应注意口腔卫生，保持清洁和湿润，用温盐水、3％双氧水等含漱；疼痛则可用2％利多卡因液15m1含漱；合并念珠菌感染时用制霉菌素悬液含漱，并口服300000U，每天3～4次，或氟康唑100mg，每日1次，重症可加量；口腔炎严重时则应停用化疗。
恶心和呕吐：为化疗药物引起的最常见早期反应，严重的呕吐可导致脱水、电解质紊乱。化疗所致呕吐可分为急性呕吐，是指化疗后24h内发生的呕吐；延缓性呕吐，是指化疗24h以后至第7天内所发生的呕吐；预期性呕吐，是指病人在上次治疗周期中经受了难受的急性呕吐后，在下一次化疗给药前所发生的恶心和呕吐，是一种条件反射。各种化疗药物致呕吐发生率不一致，各种常见药物致吐的可能性如下(发生率由高至低)：顺铂、环磷酰胺、卡铂、异环磷酰胺、丝裂霉素C、Vp16、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、长春新碱。
治疗：常用的止吐药物目前以5-HT3受体拮抗剂止吐疗效最好。用法为：康泉3mg，化疗前0.5～1h静注；枢复宁或恩丹西酮8mg于化疗前0.5～lh静注或口服；或用胃复安、苯海拉明及地塞米松三联镇吐，对轻到中等强度呕吐也有较好疗效。
其它：化疗还可引起食欲减退、腹胀、腹泻和便秘等，可对症处理治疗。
(3)心脏不良反应：蒽环类是最常引起心脏毒性的药物之一，其它药物有抗癌锑、喜树碱、三尖杉生物碱。临床所见轻者可无症状，仅心电图表现为心动过速，非特异性ST改变等；重则出现心肌损伤、心包炎，甚至心力衰竭、心肌梗死等，表现为心悸、气短、心前区疼痛、呼吸困难。心脏毒性与药物积蓄量有密切关系，如阿霉素积蓄量>600mg/m2时心肌病发生率可达15％以上。因此，目前推荐阿霉素的累积总剂量不超过500mg/m2。
处理措施：①限制蒽环类药物总剂量，原有心脏病、纵隔曾经放疗，其用药累积量应降低，如阿霉素应在450mg/m2以下；②应用可降低蒽环类心脏毒性的药物，如维生素E、辅助酶Q10、ATP、乙酰半胱氨酸等；③出现心脏毒性时，化疗药物就减量或停用。
(4)肺脏不良反应：可引起肺损害的主要药物有甲氨蝶呤、丝裂霉素和环磷酰胺等；可导致间质性肺炎、过敏性肺炎、肺水肿、肺纤维化。表现为咳嗽、气短，甚至呼吸困难、胸痛等。
防治措施：①限制有关药物总量；②肺功能不良，有慢性肺疾患，曾接受过胸部放疗的患者慎用或禁用有关药物；③用药期间密切观察肺部症状及X线改变，定期作血气及肺功能测定，一旦出现肺毒性应及时停药，给予皮质类固醇、抗生素、维生素类等药物治疗。
(5)肝脏不良反应：易引起肝脏损害的药物包括Ara-C、VP16、大剂量MTX、CTX、DDP、VCR等。所诱发的肝脏损害包括血清转氨酶、胆红质升高、肝脂肪变和肝纤维化等，表现为乏力、食欲不振、恶心、呕吐，甚至出现黄疸。
处理措施：①化疗前后检测肝功能；②出现肝损害时应减量或停药；③给予保肝药物及能量合剂治疗。
(6)泌尿系统不良反应：化疗药物易引起肾毒性和化学性膀胱炎。
肾毒性：易引起肾毒性的药物有铂类化合物、光辉霉素、丝裂霉素、链脲霉素、异环磷酰胺、大剂量甲氨蝶呤等，其中以顺铂最易引起肾毒性。临床上可表现为无症状性血清肌酐升高或轻度蛋白尿，甚至少尿、无尿、急性肾功能衰竭。
化学性膀胱炎：主要药物有环磷酰胺、异环磷酰胺、喜树碱。临床上表现为尿频、尿急、尿痛及血尿。
处理措施：①化疗期间多饮水；②使用顺铂时应保证足够输液量，大剂量顺铂时则需强烈水化措施，包括大量输液加利尿剂、脱水剂；③使用异环磷酰胺时用美斯那解毒；④别嘌呤醇200mg口服，每日3～4次，防止尿酸结晶。
(7)皮肤不良反应：化疗药物可引起的皮肤毒性包括脱发、皮疹、瘙痒、皮炎、色素沉着等。脱发是很多化疗药物常见的不良反应，主要药物有蒽环类、CTX、VP16、VCR、MTX、5－Fu等。所致脱发为可逆性的，通常在停药后1～2月头发开始再生。通过头皮止血带或冰帽局部降温防止药物循环到毛囊，可起预防脱发作用。
(8)神经反应：引起神经毒性的药物有VCR、VDS、MTX、DDP、氟尿嘧啶等。主要毒性反就为末梢神经炎，表现指（趾）麻木、腱反射消失、肢端对称性感觉异常、肌无力、便秘、麻痹性肠梗阻等。神经毒性通常是可逆性的，除了停药和等候神经功能恢复外，目前尚缺乏有效的治疗，营养神经和血管扩张药可能有助于神经功能的恢复。
(9)过敏反应：很多抗癌药物可引起过敏反应，但发生的可能性低。
(10)生殖腺不良反应：包括性功能减弱，如闭经、性欲减退、精子减少；染色体损伤。