分子靶向治疗进展

导读：分子靶向治疗进展

肺癌是当今世界上对人类健康与生命危害最大的恶性肿瘤。约75%的初诊肺癌病人已属于疾病中、晚期。因此，对于晚期肺癌的诊治进展一直受到人们的关注。当前非小细胞肺癌分子靶向治疗的热点主要有三个：①EGFR和 HER-2、3 的表达水平及相关基因的突变对易瑞沙（Gefitinib，Irea）治疗效果的影响。②厄勒替尼（Erlotinib，Tarceva）在治疗CLC 中的作用，它联合化疗在CLC 中的价值。④贝伐单抗（Bevacizumab，Avastin）在非小细胞肺癌治疗中的价值。其他的新药正在临床试验中。
瑞沙（Gefitinib）
它是一种口服的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，Konishi[1]等报道122名晚期CLC病人，易瑞沙单药治疗的客观缓解率（OR）为24.6%，中位生存期为14.4个月。Biraum[2]等分析2100名晚期CLC用易瑞沙单药治疗，客观缓解率为10%~20%，有40%的病人症状明显改善。一项来自中国[3]31名晚期CLC 病人易瑞沙单药治疗结果显示，客观缓解率达35.5%，中位生存期11.5个月，无疾病进展生存期5.5个月。
在影响缓解率和预后的因素中，性别、病理分型及吸烟史的重要性已得到肯定，女性、腺癌（尤其是肺泡细胞癌）、无吸烟史的病人预后较好[4]，Tokumo等认为这是因为EGFR 的表达与以上三个因素呈正相关。各年龄层之间的疗效差异不大。Chang 等报道接受易瑞沙单药治疗的病人，先前运用化疗方案越多，易瑞沙的疗效越差。Cella 等分析216名有症状的晚期CLC 病人，认为易瑞沙治疗后症状的改善与肿瘤缓解率，生存期密切相关，那些症状不改善的病人预后不佳。目前，对影响易瑞沙疗效的因素中研究最多的是EGFR和 HER-2、3 的表达水平及相关基因的突变，Cauzzo [5]等研究102名易瑞沙治疗的CLC 病人，运用原位荧光杂交（FISH）DNA 测序等方法，了解EGFR 基因突变及相关蛋白过度表达与易瑞沙疗效的关系。结果发现有基因突变及蛋白过度表达的病人与阴性病人比较，缓解率分别是36%和3%，疾病控制率分别是67%和26%，中位生存期分别是18.7个月和7个月。在另一项含101名晚期CLC 病人的研究证明，HER2表达阳性的病人较表达阴性者，有更好的缓解率，无进展生存期和总生存期。
arlesi 等发现血CYFRA 21-1水平也是判断易瑞沙疗效的方法，若CYFRA 21-1大于3.5ng/ml提示预后不良。
易瑞沙联合化疗是否同样有效？Giaccone[6]等进行的一项有1093名晚期CLC病人入组的Ⅲ期随机双盲对照研究，这些病人先前未接受过化疗，研究以健择联合顺铂化疗6个周期为基础，将病人随机分为三组：A：化疗+易瑞沙 500mg/d；B：化疗+ 易瑞沙 250mg/d；C：化疗+安慰剂。结果提示：中位生存期分别是9.9个月、9.9个月和10.9个月；缓解率分别是49.7%、50.3%和44.8%；中位至疾病进展时间（TTP）分别是5.5个月、5.8个月和6.0个月。在另一项Ⅲ期临床研究中，Hert[7]等将1037名未接受过化疗的晚期CLC 病人随机分为三组：A：泰素（T）+卡铂（P）+ 易瑞沙 500 mg/d；B：TP+ 易瑞沙 250 mg/d；C：TP+安慰剂。结果提示：中位生存期分别是8.7个月、9.8个月和9.9个月，至疾病进展时间和缓解率也无显著差异。可以看出，虽然易瑞沙联合化疗并不会带来严重的毒性反应，但它也不能给病人带来更多的利益。所以目前不推荐易瑞沙联合化疗用于一线治疗。为什么会产生这样的结果？有的学者认为，一个很重要的原因是，我们不能正确预见哪些病人可以从EGFR酪氨酸激酶抑制剂中受益，因此，他们建议将普通人群，按基因类型分为两组，其中一组有EGFR 基因突变及相关蛋白过表达，另一组没有基因变异。前一组与安慰剂组比较可能会有疗效上的优势。但目前还没有相关的Ⅱ/Ⅲ期临床试验结果。有学者认为易瑞沙是放疗增敏剂，可以联合放疗运用，但目前缺少大样本随机临床试验支持。
易瑞沙对CLC脑转移的治疗有一定价值，Namba等报道了15例晚期CLC伴发脑转移的病人接受易瑞沙单药治疗的结果，15例中有9例（60%）出现肺原发病灶和脑转移灶的缓解，9例中有8例肺原发灶缓解率达PR，脑转移灶也显著缩小，其中一例脑部病灶完全缓解。这15例病人中位生存期为8.3个月。治疗中脑转移相关症状明显改善，没有出现药物相关脑部毒性。来自Hotta等分析了14例晚期CLC伴脑转移病人接受易瑞沙单药治疗的结果，有6例脑转移灶出现缓解（86%），其中一例完全缓解（CR），5例部分缓解（PR），另外8例疾病稳定（SD）。中位生存期和中位疾病缓解期分别是9.1个月和7.7个月。目前需要更大样本的前瞻性Ⅱ/Ⅲ临床研究来评价易瑞沙在CLC伴发脑转移中的治疗价值。
易瑞沙治疗中最常见的是痤疮样皮疹和腹泻，但最严重的是间质性肺病（ILD）。***学者Takano等分析了112名晚期CLC病人接受易瑞沙治疗的结果，ILD 的发生率达5.4%，Konishi等分析服用易瑞沙治疗的122名晚期CLC病人，ILD 的发生率是3.3%，ILD 是危险的，一旦发生应立即停药并给于相应的治疗。
厄勒替尼（Erlotinib，Tarceva）
厄勒替尼是一种有效的、可逆的、选择性的HER1/EGFR酪氨酸激酶抑制剂。一项含57例晚期CLC病人的Ⅱ期临床试验[8]，这些病人既往含铂方案化疗失败并且HER1/EGFR表达阴性，接受厄勒替尼单药口服治疗，结果肿瘤缓解率12.3%，中位生存期8.4个月，一年生存率为40%。另一项以50例支气管肺泡细胞癌为对象的Ⅱ期试验，缓解率为26%。一项大样本Ⅲ期临床试验（BR.21）结果显示，731名晚期CLC病人随机分为厄勒替尼单药治疗组和安慰剂组，入选病人都是既往化疗失败者，75%的病人有吸烟史，ECOG 为2和3分别占25%和9%，结果厄勒替尼组的中位生存期、一年生存率、无疾病进展期、缓解率（CR+PR）、疾病缓解期分别为：6.7个月、31.2%、9.9 周、8.9%、34.3周；安慰剂组分别是：4.7个月、21.5%、7.9周、0.9%、15.9周，P 值都小于0.001。这项Ⅲ期试验让人们看到了厄勒替尼单药口服在难治性晚期CLC 治疗中的价值。