肝细胞癌的病因

导读：肝细胞癌可由于多种病因引起，当前在我国HBV感染是最重要的。

    (一) 乙型肝炎病毒（HBV）感染和其它病因：在肝细胞癌多种病因中，当前在我国乙型肝炎病毒感染是最重要的。其它病因大多作为乙型肝炎病毒感染的协同因素，但亦有少数肝细胞癌可能与乙型肝炎病毒感染完全无关。
　　
    1．乙型肝炎病毒：当前在我国的肝细胞癌病人中多数可检出HBsAg，HBsAg(一)的肝细胞癌也多能在肝内检出乙型肝炎病毒DNA。在我国，肝细胞癌是乙型肝炎病毒感染的常见并发症。其病因关系已在第三十章讨论。
　　
    2．丙型肝炎病毒（HCV）：HCV感染引起慢性肝炎(CH)，可进展至肝硬变(LC)甚至肝细胞癌。慢性HCV感染在10—30年后可有5％一10％发展至肝细胞癌，在肝硬变病人中HCC的累积发生率超过50％。近年一些国家的调查资料表明，肝细胞癌病人中抗丙型肝炎病毒的检出率为13％一80％。日本在近10年中，HBV和丙型肝炎病毒感染对肝细胞癌的病因学的重要性正在转变，HBsAg的检出率已降至25％以下，而在70％以上的病人可检出丙型肝炎病毒抗体。可能当年日本儿童使用未消毒注射器获得HCV感染；而西方常为静脉药癖的成人感染，日本人丙型肝炎病毒感染时间较长而肝细胞癌的发生率较高。然而，在丙型肝炎病毒感染高发的国家，肝细胞癌虽较多与丙型肝炎病毒相关，在HBV感染者中的肝细胞癌发生率仍高过丙型肝炎病毒感染者中肝细胞癌的发生率。
　　
    我国初步的血清学调查表明：肝细胞癌病人中抗丙型肝炎病毒的检出率仅10％一20％，且大部分是丙型肝炎病毒和HBV的双重感染。在肝细胞癌高发地区的调查，发现在肝细胞癌病人中检出HBV标志物可达90％、而抗丙型肝炎病毒仅约5％；抗丙型肝炎病毒检出率在HBsAg(十)、与在HBsAg(一) 肝细胞癌病人中并无显著差别。
　　
    在丙型肝炎病毒基因组中未检出类似的癌基因，亦不与细胞基因整合。丙型肝炎病毒的致癌机制不明，可能的高危因素是肝细胞的炎症坏死和肝硬变。在癌和癌外组织中检出的负链丙型肝炎病毒 RNA含量接近正链；而血清中负链比正链少1000倍。负链是丙型肝炎病毒的复制中间体，这一发现可能与癌变的机制有关。
　　
    3．真菌毒素：最重要的是由黄曲霉菌产生的黄曲霉素B，污染食物如花生和稻谷，贮存在热带地区者尤易发生。不同地区黄曲霉毒素的摄入量与HCC的发生率相关。AFB1在肝内的代谢产物可能是一种环氧化物，与DNA分子的鸟嘌呤共价结合，干扰DNA的转录，可能因而引起DNA突变。但急性黄曲霉毒素中毒的存活者随访5年，未发现有肝硬变或肝细胞癌。可能，黄曲霉毒素主要作为HBV感染的协同致癌原。我国启东、隆安、崇明等肝癌高发地区，既有HBV感染高流行、又是AFB重度污染区。可能，HBVDNA整合入肝细胞基因组，而AFB和核酸可形成加成物(adduct)，从而改变肝细胞的基因表达。HBV感染，使肝细胞对致癌化合物的代谢改变，或影响细胞DNA化学损伤的修复过程。
　　
    4．酒精：常同时有HBV感染和肝硬变，酒精、或其肝病并不引起癌变，可能只是一个协同因素。酒精抑制免疫应答可能促使癌变。
　　
    (二)肝硬变（LC）与肝癌：死于肝硬变的病人，尸解发现有30％一40％有肝细胞癌；而90％的肝细胞癌病人发生于肝硬变的基础上。不论肝硬变的病因为何，可将其看作是肝细胞癌最重要的高危因素。
　　
    肝细胞生理状态下的再生只是替代单个衰老细胞，按小叶梯度，多发生在腺泡的第1区带，沿网状支架，保持细胞·细胞间的正常接触。肝硬变时肝细胞在炎症坏死区域中再生，失去细胞极性，不按小叶结构，微血管混乱，高度增生形成结节。肝硬变时肝细胞再生是癌变的关键因素，与正常肝脏不同，有生长因子产生和异常癌基因表达。这种再生的肝细胞易于接受变异原的作用。再生结节、尤其是大结节性肝硬变的再生结节，是肝细胞癌发生的基础。
　　
    我国的肝细胞癌绝大多数与慢性HBV感染有关，绝大多数经历CH、肝硬变而至肝细胞癌。肝细胞炎症坏死可能对癌变有重要作用。在病毒复制和病变活动的肝硬变，坏死和再生的重复周期，肝细胞分裂；非整倍体性促使肝细胞基因变异，易于恶性转化。因而在标志肝硬变病变进展的Child分级中，癌变率随其级别而增高。

    西方国家的肝细胞癌亦多来自肝硬变，但仅约20％可检出HBsAg。可能，随肝细胞的炎症坏死伴随的增生过程中，出现的转化细胞可经克隆性增殖，而衍生为肝细胞癌。腺瘤性增生似即为癌前病变。另外，肝细胞癌还可发生在没有肝硬变的HBV感染的肝脏，在WHV感染的土拨鼠肝细胞癌亦常无肝硬变。因而，肝细胞癌是多病因的，不同病人有不同因素的结合，在HBV感染者亦须有一些协同因素。