多发性骨髓瘤治疗药物及方法

导读：多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞恶性增生引起的肿瘤性疾病。临床常表现有骨痛、病理性骨折、进行性贫血、肾功能损害等，男性多于女性，并以中老年人多见。

        多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞恶性增生引起的肿瘤性疾病。临床常表现有骨痛、病理性骨折、进行性贫血、肾功能损害等，男性多于女性，并以中老年人多见。临床检查有骨骼X线摄片、免疫球蛋白、尿本周氏蛋白及血钙、血磷等测定。骨髓涂片检查对本病有决定性意义。

       多发性骨髓瘤（MM）被认为是一种不可治愈的血液恶性肿瘤，传统治疗方法可能使部分患者获得一定程度的缓解，但绝大多数患者不可避免会复发。近年来，几种新治疗药物和手段的开发与应用使MM患者的预后有了很大的变化，现综述如下：

　　脂质体蒽环类药物

　　传统VAD方案（长春新碱＋多柔比星＋地塞米松）是治疗MM的一种有效方法，但累积剂量相关的心脏毒性严重限制了在老年患者中的应用和治疗的周期数。此外，传统VAD方案的给药方式也给患者带来不便。脂质体蒽环类药物不但能克服传统多柔比星的这些缺点，而且具有超出传统多柔比星的优越性，如对新生血管区域的作用更具靶向性，从而使其抗肿瘤作用更强。

     目前，有两种脂质体蒽环类药物在MM的临床研究中得到评价：多柔比星脂质体（PLD）和柔红霉素脂质体（DNX）。

     临床实践证实，PLD＋长春新碱＋大剂量地塞米松（DVD）方案和PLD＋长春新碱＋减低剂量的地塞米松（DVd）方案与VADVAd方案一样有效，且发热、感染等并发症明显减少，与之相应的支持治疗和抗生素的使用明显减少，心脏毒性很低，使患者最终转归得以改善并有更多机会接受造血干细胞移植。

     DVDDVd与沙利度胺的联合方案（DVDDVd-T）在难治性和（或）复发患者中取得了很好的疗效，其中包括许多高龄、体能状态差、先前接受过多种方案的治疗或合并肾功能衰竭的患者。采用DVd-T作为诱导方案能提高初治患者的缓解质量，这可能会在一定程度上转化为生存上的优势。

　　蛋白酶体抑制剂

　　蛋白酶体抑制剂是一种治疗MM的靶向性药物，具有抑制核转录因子κ B的活性，此外还能增强MM细胞对肾上腺皮质激素或传统细胞毒药物的敏感性，从而促进这些药物的抗肿瘤活性。

    硼替佐米（bortezomib）是第一个进入临床研究的蛋白酶体抑制剂，已经被美国FDA批准用于既往1种治疗方法治疗失败的MM患者，欧洲医药产品评价机构（EMEA）还批准硼替佐米作为单药治疗用于既往1种治疗方案失败的MM患者和已经或不适合接受骨髓移植者。

　　在难治和（或）复发MM患者中，硼替佐米单药治疗较单用地塞米松可显著延长生存期，且对随后的造血干细胞移植无不良影响。患者对硼替佐米的耐受性良好，大多数毒性反应仅为轻中度且可控制。硼替佐米与地塞米松的协同效应已经在临床研究中得到验证。目前，已有越来越多的研究探讨将硼替佐米作为一线药物及与其他药物联合应用。硼替佐米不仅可用于骨髓移植前的诱导方案，还可以用于移植后的维持治疗。

        三氧化二砷（亚砷酸）

　　在体外实验中，亚砷酸（ATO）无论对MM细胞系还是对来自MM患者的骨髓瘤细胞都有明显的诱导凋亡、抑制增殖和免疫调节作用。抗坏血酸（AA）联合ATO能增强ATO诱导肿瘤细胞凋亡作用，这已在ATO＋AA联合方案治疗难治性MM的临床实践中得到证实。此后，ATO＋AA还与其他传统治疗MM药物如地塞米松和马法兰等一起组成新的联合方案。

　　在第47届美国血液血学会年会上，研究者报告了一项ATO＋AA＋马法兰（MAC）方案治疗难治性MM的多中心Ⅱ期临床研究结果，证明MAC方案治疗复发和（或）难治MM的疗效很好，患者耐受性好，但尚有待进行随机研究。ATO＋AA＋蛋白酶体抑制剂硼替佐米的联合方案也完成了ⅠⅡ期研究，在骨髓移植后患者维持治疗中的应用也有报道。

       双次移植

　　大剂量化疗后自体造血干细胞移植（HSCT）已经成为65岁以下初治的MM患者的最佳治疗选择，然而有相当一部分患者在移植后的复发仍不可避免。为了改善移植患者的预后，双次移植近年来成为人们关注的焦点。

　　美国阿肯色州大学的骨髓瘤和移植研究中心最早进行了双次移植的可行性研究（TTⅠ），结果显示，接受双次自体移植患者的无事件生存率（EFS）和总生存率（OS）均较历史对照明显改善。

　　法国IFM 94研究是第一个多中心前瞻性随机研究，结果显示，双次移植可使患者EFS和OS提高1倍。

　　最近，TTⅠ研究的长期随访结果已经发表，患者获得了从未有过的良好预后，12年临床完全缓解（CCR）、EFS和OS分别为20%、14%和30%，生存曲线显示EFS在开始1～3年内呈迅速下降的趋势，在4～10年间变得平缓，以后逐渐进入平台期。这提示对于预后良好的患者，早期接受双次自体移植有可能获得长期无病生存。

     回顾历史，MM治疗近10年发生了极大的变化。从既往选择方案的单一性（MP或VAD两大方案）到治疗方案的多样性；从既往治疗效果完全反应比例低下到完全反应比例增高。高龄（70岁）、体能状态差和肾功能衰竭患者的预后也有极大改善。可以预言，MM作为一种不可治愈的恶性血液病的神话正逐渐被打破。