化疗药物的副反应及防治规范

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目前，所用的化疗药物，均选择性不强。即在杀灭肿瘤的同时，对增生活跃的骨髓、胃肠道粘膜、生殖细胞、毛发和肝、肾等脏器均有不同程度的损伤。据美国的统计，因化疗副反应及并发症引起的死亡率为3%～10%。但其发生、发展均有一定规律。因此，密切观察、及时处理极为重要。

    WHO推荐的化疗药物副反应的分度为0级、Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级，见表16。
    通常将化疗的毒副反应分为两大类，即近期反应和远期反应，或局部反应和全身反应。

    近期反应
    一、静脉炎和坏死
    (一)有刺激性的化疗药物
    在静脉用药的过程中，如有药物外渗(或漏出)，可引起疼痛性、化学性静脉炎甚至坏死。最具刺激性和导致皮肤坏死的抗肿瘤药物如下：氮芥(BCNU)、卡氮芥、柔红霉素(DRB)、阿霉素(ADM)、丝裂霉素C(MMC)、ACTD、长春花碱(VLB)、VCR、长春酰胺(VDS)、鬼臼噻吩甙(VM26)、鬼臼乙叉甙(VP16)。

    (二)预防
    1.溶液的配制严格按要求进行。
    2.静脉穿刺部位避开关节和肌腱。
    3.保证用药静脉通畅；注射药物前、后均以生理盐水冲洗。
    4.观察用药部位有无发红及肿胀现象。
    5.询问患者有无烧灼或疼痛感。

    (三)治疗
    尽管采用了十分仔细的操作，药物外渗仍时有发生。治疗的目的是限制药物扩散和减少永久性组织损伤。具体措施如下。
    1.对于保留在静脉中的输液针，应立即拔出，更换部位。
    2.局部应用热敷或冷敷。
    3.注射拮抗剂或解毒剂，见表17。
    4.给予镇痛药和(或)抗炎药。
    5.对坏死形成者，将坏死组织切除，越早切除越好。

    二、过敏反应
    (一)发生率
    许多细胞毒类药物会引起不同程度的变态反应。
    1.左旋门冬酰胺酶(L-ASP)：可致严重的过敏反应，发生率为6%～43%，过敏反应随剂量增加而增强。单药发生高于联合用药，静脉用药高于肌内注射。过敏反应多出现在接受治疗的2周至数周内。
    2.DDP引起过敏反应的发生率为1%～2%，与博莱霉素(BLM)和VCR联合应用时，约5%可发生致命性过敏反应，需特别注意。
    3.烷化剂：引起的过敏反应以马法兰发生率为高，静脉用药的发生率为2.4%，口服仅可见皮疹发生。BCNU局部应用主要为荨麻疹和接触性皮炎。
    4.抗生素类抗癌药物：BLM、ACTD、DRB、ADM等很少引起重度过敏反应。BLM引起的主要反应是发热、寒战、呼吸困难和低血压等，多发生在用药后1～4

    表16　人体各系统急性及亚急性化疗药物毒性反应分度标准(WHO，1979年)
    项目 0度 Ⅰ度 Ⅱ度 Ⅲ度 Ⅳ度

    血液学
    血红蛋白(g/L) >110 95～109 80～94 65～79 <65
    白细胞(1 000×109/L) >4.0 3～3.9 2.0～2.9 1.0～1.9 <1.0
    粒细胞(1 000×109/L) >2.0 1.5～1.9 1.0～1.4 0.5～0.9 <0.5
    血小板(1 000×109/L) >100 75～99 50～74 25～49 <25
    出血 无 瘀点 轻度出血 严重失血 出血致衰弱

    胃肠道
    胆红质 <1.25×N (1.26～2.5)×N (2.6～5)×N (5.1～10)×N >10×N
    SGOT/SGPT <1.25×N (1.26～2.5)×N (2.6～5)×N (5.1～10)×N >10×N
    碱性磷酸酶 <1.25×N (1.26～2.5)×N (2.6～5)×N (5.1～10)×N >10×N
    口腔 无 红斑、疼痛 红斑、溃疡、可进食 溃疡，只进流食 不能进食
    恶心、呕吐 无 恶心 暂时性呕吐 呕吐，需治疗 难控制的呕吐
    腹泻 无 短暂性(<2天) 能耐受(>2天) 不能耐受，需治疗 血性腹泻

    肾、膀胱
    尿素氮、血尿素 <1.25×N (1.26～2.5)×N (2.6～5)×N (5～10)×N >10×N
    肌酐 <1.25×N (1.26～2.5)×N (2.6～5)×N (5～10)×N >10×N
    蛋白尿 无 +，<0.3g/100ml ++～+++ ++++ 肾病综合征
    0.3～1g >1g/100ml
　 　 　       /100ml
    血尿 无 镜下血尿 严重血尿 严重血尿伴血块 泌尿道梗阻
    肺 　无 症状轻微 活动后呼吸困难 休息时呼吸困难 需完全卧床
    发热(药物所致) 无 低于38℃ 38～40℃ >40℃ 发热伴低血压
    过敏 无 水肿 支气管痉挛，无需 支气管痉挛，需药物 过敏反应    

    药物治疗 治疗
    皮肤 无 红斑 干性脱皮，水疱，瘙痒 炎性脱皮、溃疡 剥脱性皮炎，坏死，需手术
    脱发 无 轻度脱发 中度、斑状脱发 完全脱发，可再生 脱发，不能再生感染(特殊部位) 无 轻度感染 中度感染 重度感染 重度感染伴低血压心脏节律 正常 窦性心动过速休息时 单灶PVC，房性心律 多发性PVC 室性心律不齐心率>100次/分 　失常心功能 正常 无症状，但有异常 短暂的心功不足，但 有症状，心功不足 有症状，心功能不全心脏征象 　不需治疗 　治疗有效 　治疗无效心包炎 无 有心包积液、无症状 有症状，但无需抽水 心包填塞，需抽水 心包填塞，需手术.神经系统神志 清醒 短暂时间嗜睡 嗜睡，时间不到清醒 嗜睡时间多于清醒的 昏迷的50% 　50%，不能耐受的感觉周围神经 正常 感觉异常及(或)腱 严重感觉异常及(或) 异常及(或)显著 瘫痪反射减退 　轻度无力 　运动障碍便秘 无 轻度 中度 腹胀 腹胀疼痛 无 轻 中度 严重 难控制

    注：N为正常值上限小时。
     5.抗代谢类药物和VP16-213：偶尔引起过敏反应。
    (二)症状
    过敏反应轻者仅可见皮疹，重者可出现呼吸窘迫、支气管痉挛、喉头水肿、血压下降等。

    (三)治疗
    处理要依药物致敏性不同和过敏程度而异。

    1.BLM和L-ASP：应在用药前，先给1次试验剂量，如发生WHO制定的Ⅱ度以上的过敏反应，应立即停药并严密监护患者。
    2.轻度反应(WHO标准<Ⅱ度)，给于抗组织胺药物，口服或肌内注射。
    3.重度反应(WHO标准≥Ⅲ度)，应积极抢救，如喉头水肿，喘鸣者，立即应用肾上腺素0.5～1.0 mg，静脉注射，必要时5～15分钟重复，支气管痉挛者应用氨茶碱500 mg，加入5%葡萄糖液500 ml，以每分钟20 mg的速度静脉滴注。
    4.迟发过敏反应，可酌情给予氢化可的松300～500 mg静脉滴注。

    表17　拮抗剂和解毒剂及使用方法
    药物 解毒剂及配方 使用方法 说明
    BCNU 取10%硫代硫酸钠4ml与注射用水6ml混合 局部静脉注射5～6ml，外渗部位作多处皮内注射，数小时后可重复皮下给药 本方法为化中和作用，立即给以足量治疗，局部冷敷有效
    MMC 50%～100%二甲亚砜1～2ml 外渗部位局部注射1次 立即治疗，对迟发性溃疡可能无效
    VLB
    VCR
    VDS 透明质酸酶加生理盐水，配成150U/ml制剂 1～6ml(150～900U)于外渗部位皮内多次注射，数小时之后重复注射 本方法可加快外渗药物吸收，热敷增加药物全身吸收，皮质类固醇和局部冷敷会加重毒性

    VM26
    VP16 透明质酸酶加生理盐水，配成150U/ml制剂 1～6ml(150～900U)于外渗部位皮内多注射，数小时之后重复注射
    ADM
    DRB 抬高患肢休息24～48小时，局部用冰袋、冰水冷敷，在可耐受的情况下维持24小时，疼痛、红斑、肿胀超过48小时，约1/3患者发生溃疡，可请外科医生清创蒽二腙 用1mEg/ml碳酸氢钠与等量生理盐水混合成1∶1制剂 局部静脉注射2～6ml；外渗部位多次注射，总量不超过10ml 稀释的碳酸氢钠对本品有化学降解作用，可用冷敷

    三、造血系统毒性反应
    大剂量化疗均可导致骨髓抑制。

    (一)骨髓抑制的规律
    首先为粒细胞减少，其次为血小板减少，而引起红细胞减少较少见。容易引起骨髓抑制的药物有：ADM、BCNU类药物、VLB、MTX、阿糖胞苷(CTS)、ACTD等，见表17。粒细胞下降多在停药5～7天后出现，达最低值后维持2～3天开始回升。骨髓抑制严重者，粒细胞下降快、低、早，而恢复却慢而难。血小板下降稍晚于白细胞，下降速度快，但恢复较快，有时还有反跳现象。
 
    (二)治疗
    1.血象下降且无感染或出血征兆者，严密观察。
    2.输新鲜血：对粒细胞或血小板下降过早、过低或不及时回升者，应及时给予小量新鲜血每次200 ml，每日或隔日1次。
    3.输成分血：(1)适应证：粒细胞输注适用于经最佳方案抗生素治疗后仍有革蓝染色阴性菌引起败血症或软组织感染的重复粒细胞减少者(中性粒细胞<0.1×109/L)。输注血小板适用于血小板Ⅲ度以上抑制或有出血倾向者。输注1 U血小板1小时后，不出现新的瘀血点或血小板计数增加(15～20×109/L)，表示疗效适当。输注粒细胞者，应每日接受输注，直到粒细胞上升至0.5×109/L以上为止。(2)并发症：输注粒细胞有传播巨细胞病毒的危险，并可发生严重的白细胞凝集素反应。而反复输注血小板可发生同种异体免疫反应，即患者在接受血小板输注后血小板并未上升，且时常出现过敏反应。此时，若有紧急情况，可应用组织相容性抗原的血小板。大剂量丙种球蛋白对血小板减少症有短暂的缓解作用(维持1～2周)，用量为每日400 mg/kg。
    4.细胞因子：粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-silimulating factor, G-CSF)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte megakarocyte colonys-timulating factor, GM-CSF)的升白细胞作用已得到临床的充分肯定。化疗后应用集落刺激因子的推荐剂量为每日2～10 μg/kg，皮内注射，于停化疗后1～2天后(或粒细胞为Ⅱ度以上抑制时)开始，应用5～14天(连用)。一般于用药2～3天后粒细胞开始上升，第3～4天下降，然后再持续升高达每立方毫米数万个。
    5.粒细胞缺乏并发感染的治疗：(1)特点：病情发展凶险且迅速；感染灶隐匿难以明确；临床症状、体征不典型，且常被原发病或化疗反应掩盖。(2)治疗原则：及时行血、尿、痰、大便培养和药敏试验；详细而恰当的临床和化验检查：积极应用广谱抗生素和支持治疗。(3)选择抗生素的原则取决于下列因素：①院内感染或院外感染；②细菌对药物的敏感性；③骨髓抑制程度；④所用的化疗药物(如DDP有肾毒性)，应避免使用氨基甙类抗生素。(4)避免继发二次感染。

    四、肝脏损害
    (一)发生情况
    化疗过程中，80%出现肝功能异常，但停药后7～10天可恢复正常。但原有肝脏疾患者，可因化疗使肝脏损害加重。表现为碱性磷酸酶、谷丙转氨酶和胆红素升高。偶见黄色肝萎缩。已知对肝脏有急性毒性反应的药物有甲氨喋呤、6-硫基嘌呤(6-MP)和甲基苄肼等，5-FU和KSM有时也可引起肝脏急性损害。

    (二)预防
    1.应用化疗药物前应检测肝功能，且必须正常。
    2.停化疗后7～10天复查肝功。

    (三)治疗
    口服大剂量复合维生素B、C、E和联苯双酯，或静脉滴注葡萄糖醛酸(399 mg加入1%葡萄糖液中静脉滴注4小时)，每日1次。

    五、消化道反应
    (一)恶心、呕吐
    1.发生率：应用大剂量顺铂，100%发生呕吐，3～4级者占80%；ADM 90%以上有2～3级呕吐，有些药物很少引起这一副作用，如VCR。
    2.原因：常见的原因为以下几种：(1)精神、心理上受到刺激；(2)刺激呕吐中枢的化学感受区；(3)来自咽部、胃肠道的外界刺激。
    3.预防和治疗：
    (1)在应用化疗药物开始或之前，出现恶心、呕吐(早发性呕吐)，应用药物预防的效果不如心理治疗。
    (2)预防计划必须在化疗开始前做出，才能达到预防的目的(如心理护理等)。
    (3)常用治疗方案有：
    ①胃复安或地塞美松，10～20 mg，化疗前1小时肌内注射，4～6小时1次。
    ②胃复安加用地塞美松：各10 mg，化疗前后30分钟各经静脉给药1次，24小时内2～3次。
    ③国外推荐大剂量胃复安1～2 mg/kg加地塞美松10 mg加安定10 mg加苯海拉明20 mg，联合应用，胃复安于化疗前后30分钟各经静脉给药1次，其他药物在化疗前给药1次。此方案优点为价廉，但大剂量胃复安可引起锥体外系神经症状，需特别注意(可采用氟呱啶醇2.5～5 mg，缓慢静脉滴注)。
    ④抗5-羟色胺受体药物，此类药物很多，如枢复灵、康醛、思丹西酮和苏丹等，疗效较好且无椎体外系反应，缺点是价格昂贵。临床常用量：枢复灵8 mg静脉滴注，化疗前后30分钟各1次；康醛3 mg，化疗前30分钟，静脉快速滴注1次。
    (4)纠正水、电解质平衡。
 
    (二)粘膜溃疡
    1.发生率：MTX和KSM引起的口腔溃疡多见且重；5-FU次之；ADM和ADM大剂量应用也可发生。
    2.症状：(1)粘膜变红，疼痛常出现于用药5～6天后。(2)抗代谢药物多可引起唇颊粘膜变红；KSM可引起舌边和舌根粘膜变红。严重的可延及咽部、食道以至肛门，少数可波及尿道口和阴道口的粘膜。
    3.治疗：(1)生理盐水高压冲洗；(2)0.5%～1%双氧水涂抹创面1分钟，之后漱口，冲洗干净，并涂以素高捷疗口腔软膏，或口腔溃疡散。
 
    (三)腹泻
    1.发生率：见于应用5-FU者。
    2.症状：(1)腹痛、腹泻及便血，并发伪膜性肠炎者可见伪膜。但无里急后重感。(2)大便涂片为菌群失调。(3)大便培养有难识别的厌氧梭状芽孢杆菌或金黄色葡萄球菌。(4)严重者发生水、电解质平衡失调、发热及中毒症状。
    3.治疗：(1)立即停止化疗和广谱抗生素的应用。(2)及时送大便培养(包括普通培养和厌氧菌培养)。在等待培养结果时，根据大便涂片结果即可开始治疗。(3)动态观察大便涂片结果，并调整用药。(4)常用药：表飞鸣(乳酶生)3 g，每日3次；万古霉素0.2 g(或去甲万古霉素0.1 g)，每日3～4次，口服。厌氧菌感染者加用灭滴灵0.6～0.8 g，每日3～4次，口服。(5)静脉补充足量液体，纠正电解质平衡失调，注意晶体液体和胶体液体的比例。

    六、泌尿系副反用
    (一)肾脏损害
    1.发生情况：许多化疗药物对肾脏均有直接毒性作用。其毒性与给药方式和剂量有关。DDP的肾毒性最为严重，大剂量MTX次之。CTX和氮烯啉胺居其后。
    2.诊断：(1)血清肌酐、尿素氮、尿酸增高。(2)肌酐清除率下降。(3)严重时可发生少尿以至无尿。
    3.预防：(1)化疗前、后大量利尿(包括饮水和输液)，每日尿量至少2 000 ml。(2)化疗前检测肾功能，以决定用药量。(3)避免同时应用对肾毒性强的药物，如氨基甙类抗生素。(4)适当应用解救药，如腹腔内大剂量DDP灌注时，同时经静脉给予硫代硫酸钠；应用大剂量MTX化疗后，可应用四氢叶酸钙肌内注射；应用6-MP时，同时给予别嘌呤醇。(5)尿的碱化治疗，可口服碳酸氢钠，每日4 g，分次服用。应用大剂量MTX化疗者，于化疗前1天开始服药至停化疗后72小时。
    4.治疗：(1)立即停止对肾脏有损害的药物。(2)必要时，行血液透析治疗或血液过滤。(3)应用速尿或渗透性强的药物(甘露醇、山梨醇)利尿。尤其在尿路梗阻、少尿及无尿时。

    (二)出血性膀胱炎
    此种副反用仅发生于CTX或异环磷酰胺长期应用的过程中。
    1.临床症状：(1)尿频、尿急、尿痛。(2)先为显微镜下血尿，晚期为肉眼血尿，可持续数周之久。(3)因膀胱大出血填塞膀胱，尿毒症和尿失血症而致患者死亡者，少见。
    2.诊断：(1)尿常规检查，必要时可行膀胱镜检查。(2)肌酐、尿素氮、尿酸异常。(3)应与急性膀胱炎、泌尿系结石和膀胱肿瘤鉴别。
    3.预防：(1)化疗期间大量水化；(2)应用保护剂美斯钠(巯乙碳酸钠)治疗，用法为化疗时同时静脉注射400 mg，之后4小时和8小时重复给药。
    4.治疗：(1)补充足够液体，以5%葡萄糖为主。(2)留置尿管反复膀胱冲洗或耻骨上尿液引流。(3)严重患者可滴注甲醛。但需注意于膀胱瘘及膀胱输尿管回流时禁用。

    七、心脏毒性反应
    1.发生率：对心脏有明显毒性的化疗药物主要有ADM和DRB，以前者为甚。累积量少于500 mg/m2时，充血性心衰的发生率低于1%，剂量在500～600 mg/m2时，心衰的发生率上升为10%；而剂量大于600 mg/m2时，心衰发生率可高达30%～40%。
    2.诊断：(1)心悸，严重者可有心衰的表现。(2)心电图、超声心动图或(和)心肌酶谱异常。
    3.预防：(1)单次用药及累积量要严格控制。(2)累积量控制在550 mg以内。(3)有纵隔放疗史、年龄>70岁及同时应用CTX者，累积量限制在450 mg以内。(4)出现心脏病症状时应随时停药。
    4.治疗：按传统方法，如强心、利尿、限钠和吸氧等。

    八、肺脏毒性反应
    1.发生率：BLM引起的肺毒性反应的发生率大约为2%～45%，与剂量呈正相关。其次为MTX。
    2.诊断：气短、憋气、肺功能异常(测定值可因方法不同而异)，胸片呈现弥散性肺炎或间质肺炎的表现。
    3.预防：(1)严格用药量：累积量限制在450 mg以内。(2)常规行肺功能测定和摄胸片。(3)年龄大于70岁和纵隔接受放疗者，用药量要减少。
    4.治疗：(1)BLM引起的肺毒性反应，无肯定有效的药物治疗方法。糖皮质激素能否改善肺功能尚有争议。(2)MTX引起的肺炎，用糖皮质激素治疗可有益于其逆转。强的松每日60 mg，连用1～2周，对早期患者有可能治愈。(3)氧疗对BLM所引起的肺炎有害而无益。

    九、神经系统毒性反应
    1.发生率：(1)DDP接受治疗时不进行水化处理，约30%发生听力损害。(2)甲基苄肼可引起30%的患者出现精神症状，17%可出现末梢神经损害。(3)L-ASP可引起25%～60%的患者出现精神障碍。(4)VLB累积量超过 mg 时，末梢神经损害可高达60%。内脏神经毒反应可表现为麻痹性肠梗阻。(5)MTX鞘内用药累积量超过200 mg，可发生白质脑病。
    2.诊断：根据不同神经系统受损，而出现的不同的临床症状、体征和实验室等检查而确诊。
    3.预防：严格控制药物剂量，如MTX鞘内用药，每次用量应限制在15 mg以内，总累积量不超过200 mg。
    4.治疗：对症治疗。

    远期反应
    1.化疗肺：如前所述，在此不再赘述。
    2.心功能不全：可因ADM和其他蒽环类药物蓄积而引起。
    3.中枢神经系统的变性改变。
    4.性、生殖器官的损害：不育、女性闭经。
    5.第二癌出现(尤其在长期、连续应用大量化疗药物后，可引发白血病。近年来，已有长期应用鬼臼乙叉甙发生白血病者的报道。

    上述除闭经为可逆性的以外，其余晚期毒副反应均是不可逆的。目前，尚无预防的方法，仅为对症处理。