苏黎世大学研究者发现提高化疗效果的关键

 

尽管许多抗癌药物已经应用了几十年，但它们的作用机制依然不清楚。之前提出的并有试验支撑的一些药物的作用机理受到了最新研究结果的挑战。这些药物包括：拓补异构酶—1抑制剂喜树碱及其化疗中的诱导药物，托泊替康和伊立替康。

 

问题：紧急细胞制动器限制药物功效

 

长期以来，拓补异构酶—1抑制剂的毒性归因于其可以造成癌细胞DNA的不连续性，而后者在DNA复制过程中必然会导致染色体断裂。在苏黎世大学分子癌症研究所，Massimo Lopes教授领衔的团队发现了癌细胞保护自身不受拓补异构酶—1抑制剂伤害的机制：研究人员通过电子显微镜发现拓补异构酶—1抑制剂可以使癌细胞产生复制叉。复制叉是将要重组的DNA在复制过程中产生的。但复制叉的重塑，即“反向”复制叉，也称为“鸡爪样”结构的形成，使癌细胞有时间修复DNA损伤从而阻止细胞毒性所致的染色体断裂。

 

“到目前为止，假设的拓补异构酶—1抑制剂作用机制好比一列没有制动器的火车冲向障碍物，结果必然会出轨。”Massimo Lopes评论结果时解释道，“我们目前发现的是紧急制动器，其被激活后保护细胞免受抑制剂伤害。”对此项研究做出重要贡献的Arnab Ray-Chaudhuri得出如下结论：“由于这一机制的发现，我们明白了为什么化疗药物不能发挥其预期作用。”

 

虽然很多年前就有人推测存在这种DNA结构，但是这一假说最近才刚被Lopes团队在人类细胞中证实。令人惊奇的是，这些鸡爪样结构甚至很常见，并与拓补异构酶—1抑制剂的剂量有临床相关性。

 

解决方案：使紧急制动器失效

 

新的观测结果发现了一个有趣的巧合：重组过程涉及一种酶家族，其作为新型癌症治疗方法的潜在靶点引起了人们广泛的兴趣，即多聚—ADP—核糖聚合酶家族，简写为PARPS。然而，PARP抑制剂提高了癌细胞对包括拓补异构酶—1抑制剂在内的损害DNA药物的敏感性。新研究揭示了原因：PARP抑制剂阻碍复制叉的逆转并且增加了拓补异构酶—1抑制剂造成的染色体断裂。Massimo Lopes和他的团队为临床观测结果提供了明确的分子基础，并为美好治疗前景的实现铺平了道路。

 

Massimo Lopes团队正在研究其它类别的化疗药物能否激发相同或相似的机制，以及这种分子“紧急制动”涉及哪些细胞因子。目的是为了鉴别这种机制在哪些肿瘤中不起作用，或是通过药物阻止这种机制以增强化疗效应。