膀胱癌术后复发因素与防治
导读：在新发膀胱癌中约75%到85%为浅表性膀胱癌。若不进一步治疗会约有70%有可能复发。浅表性膀胱癌复发的原因现在尚有争议，而他的复发却与多种因素密切相关
在新发膀胱癌中约75%到85%为浅表性膀胱癌。若不进一步治疗会约有70%有可能复发。浅表性膀胱癌复发的原因现在尚有争议，而他的复发却与多种因素密切相关。分析研究这些因素在膀胱癌复发中的所用和意义对于早期诊断和及时有效的治疗，远期预后的估计有一定帮助。就浅表性膀胱癌复发的原因及多种因素的研究进展做一个阐述。
1、 膀胱癌多中心性生长：膀胱移行上皮的多中心性最近被频繁的报道。Andres认为膀胱癌患者从起病开始往往会呈现多中心性肿瘤。而几个肿瘤的同时生长也提示我们这些肿瘤将趋向慢性，也就是说，她的复发概率是单发肿瘤的3倍多。而肿瘤的是否多中心性也成为了判断肿瘤复发危险度的最重要指标之一。浅表性膀胱癌的多中心性一般被归因为脱落上皮的种植和整个膀胱上皮对致癌因素的不稳定性。下面逐一叙述。
(1)膀胱癌移行上皮的不稳定性：膀胱粘膜移行上皮已被证明进化中存在基因的缺陷和染色体异常。 实验表明，93．6%的反复复发膀胱癌患者第7对染色体发生变化，而63．8%，和87．2%的患者分别于第9对染色体和第17对染色体发生变化。相对对照组明显在畸变率上明显增多。染色体的异常改变引起正常表达产物的减少和异常表达产物的增多。如肿瘤表面的MHC-1，2类分子表达的丢失和减弱。而染色体17上的畸变引起了野生型p53表达的畸变，从而使复发率大大增加。Okmuru对19名患者的调亡基因Bcl-2进行检测，发现复发组阳性率36．8%，而初发组则高达78．9%。近来droller发现端粒酶也与膀胱癌的复发有关。
(2)种植学说：Takahashi的研究表明上尿路肿瘤以及膀胱肿瘤复发的细胞来源于同一起始细胞。这在一定程度上证明了种植学说。而pode早在1987就体外模拟了肿瘤细胞和基质的粘附过程，并通过实验指出通过术后立即灌注化疗药物等方法制止肿瘤细胞粘附种植能够有效预防膀胱癌的复发。而在术后再造膀胱的患者中，膀胱癌复发依然是影响预后的一个重要原因，其中由于切缘种植可能是一个很重要的原因。
2、膀胱的特殊环境：尿液环境中中含有BBN(N-丁基-N-4羟基丁基亚硝胺)等致癌物质，而膀胱粘膜移行上皮显然对这些致癌物质比较敏感，这不仅是引发膀胱癌的重要原因，也是术后复发的原因之一。
目前以手术治疗为主，化疗，放疗为辅的治疗方法，显然无法改变尿的致癌性质，因此目前保留膀胱手术，膀胱癌复发很难避免。而前列腺肥大者由于尿液储留的缘故容易发生膀胱癌，而解除梗阻可以降低膀胱癌复发的危险。
3、免疫缺损：膀胱癌患者具有明显的免疫功能的抑制和缺损，表现为外周血总T，T1，NK，巨噬细胞的数量减少，CD8细胞增多，CD4/CD8比值降低，淋巴细胞软化，刺激指数，NK细胞活性及il-2诱生水平低于正常组。所以通过灌注卡介苗(BCG)，可以诱发局部免疫反应，或直接局部注射干扰素(ifn)，增强免疫反应可以有效预防膀胱癌的复发。
4、手术方法的缺陷：浅表性膀胱癌无论是开放型手术还是经尿道切除术(TUR)，都可能因辨认不清或操作不熟而造成肿瘤残留，或手术种植，导致早期复发。一些位于特殊位置的肿瘤因操作困难也可能导致切除不完全。如位于三角区的膀胱癌因其位于粘膜下层，且于输尿且与输尿管开口临近而使切除深度或范围不够造成肿瘤残余，造成术后早期复发。Erckert等对910例膀胱癌病人复发原因分析，在所有影响因素中发现，位于颈口，三角区及后尿道的肿瘤要远比其他位置的肿瘤更易复发，是近期最主要的复发影响因素之一。这可能与这些结构位置的解剖结构有关，难以操作。
三、膀胱癌术后复发的防治
若膀胱癌出现再发作，就要接受再次诊疗，而且仍有痊愈的机会。保留膀胱的病人，膀胱癌复发仍以手术治疗为主，其原则与初治相同，即肿瘤局限于黏膜或黏膜下，只行局部切除或电灼术，这种手术可以反复进行。鉴于病人此前大多作过卡介苗灌注，因此再手术后一般要改用其他药物灌注，如丝裂霉素，多柔比星(阿霉素)等；肿瘤侵犯到局部肌肉层，可考虑部分膀胱切除；肿瘤范围较大，就要采用全膀胱切除。
膀胱癌已侵犯周围脏器或有远处转移者，用甲氨蝶呤、长春地辛、多柔比星(阿霉素)、顺铂等抗癌药物作全身化疗有一定效果。为提高疗效，化疗药物可通过动脉插管给药。晚期病人或因为其他情况不能手术的病人，可采用激光治疗，以减轻膀胱癌症状，控制出血。
大量的临床研究证实，采用化疗药物或免疫抑制剂定期膀胱灌注能有效预防浅表性膀胱癌术后复发。
良 好的膀胱灌注药物应对膀胱癌细胞敏感，能迅速在膀胱上皮内达到有效的药物浓度，而全身吸收少，毒副作用小。本研究选用THP、HCPT和MMC 3种我院常用的化疗药物，采用传统化疗方案，随机分组，对130例行TUR-Bt的浅表性膀胱癌患者进行术后膀胱灌注化疗，并对其疗效进行比较。
THP是人工合成的新一代葸环类抗癌药物，它能快速进入癌细胞，分布于细胞核，抑制DNA聚合酶，阻止DNA的复制与转录，中止增殖直至死亡，具有很强的抗癌活性。THP是一种高分子化疗药物，分子质量664．1 ku。实验表明，膀胱黏膜渗透性较差，一些低分子物质可通过被动弥散被膀胱黏膜吸收，而分子量超过200的物质易保留在膀胱内。THP溶解在蒸馏水中最稳定，而非生理盐水或葡萄糖液，低渗的THP蒸馏水溶液能快速渗入相对高渗的膀胱黏膜、黏膜下肌层、淋巴管以达到最优的药效作用。我们的经验是一般行TUR-Bt术后1周开始，膀胱灌注THP，如届时仍有明显的尿路感染，应再适当推迟灌注时间，否则会引起严重的膀胱刺激症状，并可经久不愈。THP膀胱灌注给药途径必须经导尿管注入，THP对尿道黏膜刺激性大，容易渗入到尿道黏膜，引起尿道黏膜的进一步损伤、炎症甚至尿道狭窄。因此，应避免尿道口直接灌注THP。THP排出较慢，细胞内能保持高浓度，给药后很快从血液进入肿瘤组织，在肿瘤组织中的浓度高于正常组织，使THP可以选择性作用于肿瘤而减少对正常器官的毒性作用。因此，实验证明THP是理想的膀胱内灌注化疗药物。Kawamura等通过研究认为，30 mg THP保留30 min，预防术后复发效果最好，且副作用轻。
HCPT结构与喜树碱相似，仅在11位碳原子上的氢原子由羟基取代，分子质量364．34 ku，基本不被膀胱黏膜吸收，其抗肿瘤作用比喜树碱强。其作用机制是通过拓扑异构酶Ⅰ(TOPOⅠ)的作用，使癌细胞DNA链损伤、断裂，从而控制DNA的复制，阻断DNA的合成，干扰细胞分裂周期，最终导致细胞死亡。HCPT为细胞周期特异性药物，作用于S期，并对G2-M期有延缓作用，对S期的作用较G1和G2期明显，对G0期无作用。在较高浓度时对核分裂有抑制作用，阻止细胞进入分裂期。行膀胱灌注时可以减少对全身和局部的毒副作用，目前在临床上已广泛应用。通过本研究的总结，我们认识到HCPT预防浅表性膀胱癌术后复发疗效肯定、可靠，与THP和MMC相比该药毒副作用明显较轻，我们认为是其最大的优点。
MMC为抗生素类抗癌药物，是细胞周期非特异性药物，相对分子量大于200，不被黏膜吸收，抗癌机制为药物直接插入肿瘤细胞内的DNA双螺旋中，与DNA形成交联或直接破坏DNA链，使DNA模板发生变化，抑制DNA和RNA聚合酶，阻止DNA和RNA合成而发挥细胞毒性作用。用于膀胱灌注时，可在局部形成高浓度药液，使癌细胞变性坏死，从而杀死癌细胞并防止复发，而正常膀胱黏膜对该药有抗药性。
我们将130例浅表性膀胱肿癌术后患者随机分为3组，选用3种常用化疗药物膀胱灌注观察和比较其预防术后复发的疗效及副作用。结果显示THP组、HCPT组、MMC组随访24个月后的复发率分别为16．67%(8/48)，17．07%(7/41)，36．59%(15/41)。3组比较可以看出，3、6、12、24个月THP组复发率均低于其他两组，THP组与HCTP组2年复发率均明显低于MMC组(P<0．05)，THP组疗效与HCTP组相似，稍优于HCTP组(P>0．05)。不良反应方面，3组患者灌注后均有不同程度的不良反应，MMC组最明显，THP组次之，HCPT组最轻，我们认为这是HCPT最大的优点。MMC组膀胱刺激症状发生率高于其他两组，说明该药物的副作用是显而易见的。长时间的膀胱灌注化疗，50%以上出现膀胱炎、血尿、发热等全身症状，化疗药物所致的化学性膀胱炎也是比较常见的，严重者可出现皮炎、骨髓抑制、肝、肾功能损害，严重者可发生败血症和肉芽性前列腺炎。故在临床灌注过程中出现上述不良反应时，应及时停止化疗，适当对症处理减少不良反应发生。
综上所述，浅表性膀胱癌经TUR-Bt后，应用THP膀胱内灌注可降低术后复发率，延长无瘤生存期，但不良反应和毒副作用不容忽视，在临床应用过程中我们认为使用30mg THP，保留30 min，预防术后复发效果最好，且副作用轻。HCPT不良反应与毒副作用少，耐受性好，安全有效，值得临床推广使用。THP疗效与HCPT相仿，均可作为临床一线用药。MMC虽然毒副作用和不良反应发生率较高，但因其耐受性相对较好，价格相对低廉，仍作为经常使用的膀胱内灌注化疗药物之一。
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