肿瘤预防和肿瘤流行病学研

导读：多年的肿瘤流行病学研究和实践中，有关肿瘤预防和肿瘤流行病学研究的一些问题总萦绕于脑际

　　一、肿瘤防治路在何方

　　随着社会人口老龄化的进展，人群中肿瘤危险因素作用积聚，肿瘤发病率不断上升，肿瘤新发病例数量持续增加。大量增加的肿瘤患者不断消耗着社会上有限的医疗资源。肿瘤除了影响患者的生活质量和引起过早死亡外，高额的诊疗费用还给患者家庭和整个社会造成了极其沉重的经济负担。世界卫生组织在预防心脑血管疾病、恶性肿瘤、耱尿病等慢性疾病的材料中指出，这些疾病的大量发生使患者家庭因病致贫，巨大的医疗服务开支甚至可能阻碍国家经济的发展。如果上述情况不予以改变，长此以往，肿瘤防治显然不能持续，肿瘤防治的路也将愈走愈窄。

　　在重视肿瘤诊断和治疗研究的同时，突出强调针对肿瘤病因或危险因素的一级预防研究和实践，通过预防显著减少肿瘤新病例的发生，从而使社会上有限的医疗资源得以更好地为肿瘤患者服务，看来这是肿瘤防治唯一可行的道路。

　　目前，肿瘤的有些病因或危险因素是清楚的。世界卫生组织提供的材料指出，如果这些病因和危险因素得以消除，超过40%的肿瘤病例可以防止发生。这是一个多么令人惊喜的数字!在已知的危险因素中，如吸烟、不健康饮食、缺少体力活动、肥胖等，又是肿瘤、心脑血管疾病、耱尿病等慢性病共同的危险因素。20世纪80年代，世界卫生组织曾召开综合预防会议，着重阐明推广针对这些因素的预防措施可达到“一箭数雕”的目的。与肿瘤的诊疗费用相比，推广这些因素预防措施的费用效益比无疑是极高的。

　　在一些预防工作做得好的国家和地区，肺癌发病率已有显著下降，这一成绩被认为主要得益于控烟。有些地区人群中血脂水平已得到合理控制，心血管疾病死亡率也巳明显降低，预期在这些地区与血脂水平、肥胖有关的肿瘤的发病率也将相应地降低。

　　总之，首先要在社会各阶层人群中，特别是决策者中，坚持不懈地阐明肿瘤防治必须走预防为主的正确道路，扫除思想上的障碍，从而保证肿瘤预防研究和实践的健康发展。

　　二、重视肿瘤流行病学研究

　　肿瘤流行病学这门学科是研究肿瘤在人群中的分布，探索决定分布的主要因素，进而采取措施预防肿瘤的发生。可见，肿瘤流行病学研究的中心问题是肿瘤的病因或危险因素，其最终目的是预防肿瘤发生，这门学科在肿瘤防治中具有重要地位。国际癌症研究中心(LARC)在致癌物对人类致癌性可信程度的评价规则中，将肿瘤流行病学证据置于优先考虑的位置，其原因是流行病学证据直接来自人类本身。

　　肿瘤流行病学的研究对象是人群，这一性质决定了大部分流行病学研究是观察性研究，而非实验性的。伴随观察性研究而来的是研究中可能产生的选择偏倚、信息偏倚、混杂等一系列问题。当然，肿瘤流行病学的研究也存在一般研究中都会产生的机遇现象，这会影响其结果的可靠性。因此，需要通过周密的研究设计、审慎的资料分析和合理的结果阐释来避免可能存在的上述现象对研究结果真实性的影响。此外，科学的发展对肿瘤流行病学研究提出的要求也相应提高。在暴露与结果关系的研究中，像饮食、体力活动这些因素如何量化?能否采用生物标志物替代现有的观察指标?如黄曲霉毒素DNA加合物已成功地应用于肝癌研究中，目前对亚硝胺DNA加合物应用于食管癌的研究、应用代谢组学标志物于饮食、体力活动与肿瘤关联性的研究也正在考虑筹划之中。对通过最常用的研究工具——问卷所采集的资料的客观真实性也要进行评定，如开展对所采集资料的准确度和精密度或所谓的信度和效度的评定。因此，现代流行病学研究工作的难度愈来愈高。鉴于肿瘤流行病学研究对肿瘤预防的重要性，国内亟需一批高水平的研究人才去开展高质量的研究工作。

　　肿瘤分子流行病学研究是当前研究的热点，为探索肿瘤的遗传易感性因素，研究致癌机制，乃至早诊、个体化治疗、预后等开辟了广阔前景，将肿瘤分子生物学的研究成果运用于肿瘤预防研究也是一个重要方向。但是，大多数肿瘤病例的发生是包括生活方式在内的环境因素与遗传易感性综合作用的结果，而目前研究中存在的一种偏向是偏重遗传易感性因素的研究，忽略环境因素的作用，环境一基因交互作用的深入研究更为少见，反映在研究课题和经费分配上的情况也是如此，这势必影响肿瘤预防研究的全面发展。

　　队列研究的优越性愈来愈得到重视，因为这些研究具有前瞻性，基线调查和生物样品采集在前，可以避免多种偏倚对研究结果的影响，还可同时研究暴露因素和多种肿瘤的关联。近年来，国内正在进行或在规划的队列研究的数量不断增加。但需指出，以肿瘤为研究目标的队列研究常常需要很大规模的队列，组织基线调查和采集、保存生物样品有一定难度且要具备相应的条件，并要组织完善的随访，能定期获取队列成员全面、正确的随访结果，随访期往往不只数年，而要随访十来年甚至数十年，相应地，所需研究经费也特别巨大。因此，倘若要决定开展队列研究，除周密的研究计划外，还要有长期坚持的充分思想准备以及人力、财力上的充分保障。否则，难以取得预期效果，并会造成极大的浪费。

　　在肿瘤流行病学研究中，国际上目前盛行多中心研究或联合协作研究，这既扩大了研究的样本量，也达到了在不同地区、不同人群中验证研究结果一致性的目的。有时在一个地区开展以人群为基础的病例对照研究，病例来自该地区的全人群.对照对全人群也有充分的代表性，这些研究的优点是以医院为基础的研究所不能比拟的。在进行上述多中心研究、联合协作研究或以人群为基础的病例对照研究时，需要各研究单位、医疗机构间的通力协作，在研究中应该提倡大协作精神。

　　三、肿瘤预防研究的成果也要转化

　　近年来，生物医学界极力推崇转化医学，提倡通过转化研究将基础生物医学的研究成果成功地应用于临床医学，提出“from bench to bedside”的口号想必就是这个意思。国内早些时候也曾大力倡导“将科研成果转化为生产力”，二者的实质是一致的，后者的外延似乎更为宽广，不仅仅着眼于生物医学。肿瘤预防研究中同样存在类似的问题。前面曾提到，有些肿瘤的主要病因或危险因素已经明确，但从应用这些知识到能有效预防肿瘤发生之间尚有不少问题有待解决。以控烟的行为干预预防肿瘤为例。常听到这样的反映，通过卫生宣教提高群众“吸烟有害健康”的知晓率基本尚能做到，但要真正改变烟民的行为就困难多了。这就要求我们要根据不同人群(不同年龄、性别、职业等)的特点，综合应用生物医学、教育学、心理学、行为科学等多学科的手段，去研究改变吸烟行为的有效方法，这一环节非常重要。关于饮食、体力活动等因素行为干预的情况也相类似。

　　根据危险因素的性质不同，干预措施可能是行为干预，也可能是生物医学干预或其他干预。如乙肝疫苗接种预防乙型肝炎，进而预防肝癌发生;今后也许可能通过人类乳头状瘤病毒(HPV)疫苗接种预防官颈癌;有的地方现正开展通过治疗幽门螺杆菌感染预防胃癌的研究。在这些干预研究中，中间(近期)效果是控制乙型肝炎、人类乳头状瘤病毒和幽门螺杆菌感染，而最终(远期)效果则是预防肝癌、宫颈癌和胃癌的发生。不论是行为干预或生物医学干预，都要在干预的基础上进一步追踪观察干预措施的预防效果。

　　肿瘤预防中另一个重要议题是肿瘤的二级预防——筛查。应用乳腺钼靶摄影筛查妇女乳腺癌和应用细胞学和(或)HPV检查筛查官颈癌已被公认是有效的筛查方法，在有条件的地区己被广泛应用。在筛查方面遇到的问题是将尚处于研究阶段的筛查方案急于普及推广。

　　在筛查的研究中，筛查方法的有效性和安全性是首先需要考虑的问题。在有效性方面，由于筛查发现的病例存在提前发现期和病程长度偏倚，因而使得判断筛查方法是否有效的唯一金标准是筛查人群该种肿瘤的死亡率是否显著低于未筛查人群，而没有其他标准。国内有些人至今仍将筛检发现的病例的临床期别和生存期与门诊发现的病例相比较，由于筛查发现的病例临床期别早、生存期长而做出筛查方法“有效”的推断。

　　即使筛查方法是有效、安全的，在普及推广前还要审慎研究和考虑人群的可接受性、筛查的副作用以及成本效益等诸多问题。像前列腺特异抗原(PSA)检查，在临床上无疑是一项安全、有效的前列腺癌检测手段，但应用于人群筛查发现假阳性率过高，给受检者增添了很多困扰，在用于人群筛查上存在很大争议。国内有人按目前乳腺癌发病率水平，根据已进行的乳腺钼靶摄影的筛查资料，对筛查的费用效益比进行估算。估算的结果显示，从卫生经济学角度看，通过乳腺钼靶摄影筛查乳腺癌是比较难以接受的，现有的筛查方案是否适合各地普遍推广有待进一步商榷。可见，卫生经济学评价也应是筛查评估不可缺少的组成部分。因此，对尚处于研究阶段的筛查方案宜进行深入、全面的评估研究，而不是急于普及推广。

　　四、关于肿瘤描述流行病学研究

　　国内前后曾进行过1次全国性死因回顾调查和2次近1/10抽样人口的死园回顾调查，辅之以全国各地经常性的生命统计工作，始能比较全面地掌握全国肿瘤死亡情况。在肿瘤发病方面，自上海市区于20世纪60年代建立肿瘤登记报告制度以来，经过近半个世纪的努力，到2011年，肿瘤登记点已增加到195个，覆盖全国1.9亿人口，并每年公布较系统的肿瘤发病和死亡数据。这些肿瘤发病、死亡资料对了解国内肿瘤的流行状况和发展趋势，制定肿瘤防治规划，指导肿瘤研究工作开展，都起到了积极的作用。

　　然而，我国国土辽阔，地区间自然条件和社会经济发展水平差异甚大，各地的肿瘤谱必然也有差异。因此，在肿瘤登记地区的分布上需通盘考虑。最好按社会经济发展水平不同层次(如东部、中部、西部地区)相应地选择登记地区，以反映不同层次地区肿瘤谱的特点，并依此制定有区别的肿瘤防治规划。除登记地区分布外，保证登记资料的质量也是个重要问题，这包括登记的完整性和肿瘤诊断的准确性。不完整和有问题的登记资料台产生误导的负面作用。

　　肿瘤发病趋势的动态变化资料不仅对制定肿瘤防治规划和评价防治效果十分重要，对肿瘤预防研究也有重要意义。随着社会经济的发展，国内一些经济比较发达地区的肿瘤谱发生了变化。如消化系统肿瘤中食管癌、胃癌、肝癌的发病率己经下降或开始在下降，而结肠癌、胰腺癌、胆囊癌的发病率则在迅速上升。显然，研究包括生活方式在内的环境因素的变化对这些肿瘤发病率可能产生的影响，对发现肿瘤危险因素或保护因素进而预防肿瘤发生是有很大意义的。

　　不同出生队列年龄别肿瘤发病率的比较研究在国内尚不多见，这类研究对深入了解肿瘤发病率的发展趋势是很重要的。在肿瘤发病率发生上升或下降变化趋势的初期，从粗发病率或标化发病率时间趋势的一般分析中往往看不到改变，甚至可能还在按原来的趋势发展。如食管癌、胃癌发病率发生下降趋势的初期，若比较不同出生队列中青年的发病率，已可见到发生波动或出现下降趋势，但此时在老年组中发病率可能无甚变化，甚至还在上升。由于老年组的发病率水平很高，从总的分析中就会得出发病趋势无甚变化甚至还在继续上升的结论。官颈癌的发病率在20世纪50年代以后有了极显著下降，近期出现回升。一开始也只表现在中青年妇女中明显上升，而年龄偏高的妇女中仍无甚变化。因此，按不同出生队列分析有助于更早地发现发病率时间趋势的变化，从而更好地安排肿瘤防治工作。

　　除按计划、系统地收集地区肿瘤发病、死亡和生存资料外，对地区有代表性的人群样本定期收集吸烟，饮食、体力活动、超重肥胖等资料也很有意义，应作为肿瘤监测的一个组成部分。动态分析人群中这些因素的资料，有助于预测肿瘤的发展趋势，指出应采取的重点预防措施。

　　综上所述，在肿瘤防治工作中，必须坚持以预防为主的方针，突出重视肿瘤一级预防工作，在减少肿瘤新发病例的基础上，更好地做好对肿瘤患者的医疗服务。大力支持以研究肿瘤病因或危险因素为中心和以预防肿瘤为最终目的的肿瘤流行病学的研究工作，研究中要重视包括生活方式在内的环境因素和遗传易感性对肿瘤发生的综合影响。要深入研究有效的干预措施，努力将已知的关于肿瘤病因和危险因素的知识应用于肿瘤预防，减少肿瘤的发生。在深入、全面地研究肿瘤筛查方案和正确评价筛查效果的基础上，有计划地在人群中推广切实、有效的筛查方案。