伊立替康的药理作用
导读：伊立替康是半合成喜树碱的衍生物，能特异性抑制DNA拓扑异构酶I。它在大多数组织中被羧酸酯酶代谢为SN-38，而后者作用于提纯的拓扑异构酶I的活性比伊立替康更强。
伊立替康为抑制细胞生长的拓扑异构酶I抑制剂(L-抗肿瘤和免疫抑制剂)。
实验资料
伊立替康是半合成喜树碱的衍生物，能特异性抑制DNA拓扑异构酶I。它在大多数组织中被羧酸酯酶代谢为SN-38，而后者作用于提纯的拓扑异构酶I的活性比伊立替康更强，且对几种鼠和人肿瘤细胞系的细胞毒性也强于伊立替康。SN-38或伊立替康可诱导单链DNA损伤，从而阻断DNA复制叉，由此产生细胞毒性。这种细胞毒性是时间依赖性的，并特异性作用于S期。
在体外实验中，并未发现伊立替康和SN-38可被P-糖蛋白MDR有效识别，且显示出对阿霉素和长春花碱耐药的细胞系仍有细胞毒作用。另外，在体内实验中，伊立替康对鼠肿瘤模型显示了广谱的抗瘤活性(PO3胰导管腺癌，MA-16/C乳腺癌，C38和C51结肠腺癌)，并有抗人异种移植肿瘤的活性(Co-4结肠腺癌，MX-1乳腺癌，St-5和SC-6胃腺癌)。
伊立替康对表达P-糖蛋白MDR的肿瘤(长春新碱和阿霉素耐药的P388白血病)也有抗瘤活性。本品除具有抗肿瘤活性外，最相关的药理学作用为抑制乙酰胆碱酯酶。
临床资料
单药治疗：在超过980例经含5-FU方案化疗失败的转移性大肠癌患者中进行了本品3周方案的II/III期临床试验。在II期临床试验中，有455例患者接受了3周给药方案，6个月的无进展生存率是30%，中位生存期为9个月。中位至进展时间为18周。另外，在304例患者接受的每周治疗计划的非对比性II期临床试验中，本品的给药剂量为125 mg/m2，每次持续90分钟静脉滴注，连续给药4周之后休息2周。研究表明，中位至进展时间为17周，中位生存时间为10个月。在193例接受初始剂量为125 mg/m2的每周给药方案患者中，观察到的安全性和3周给药方案的安全性相似。发生首次稀便的中位时间为第11天。
联合治疗：有385例既往未接受治疗的转移性大肠癌患者入组一项2周给药方案或1周给药方案的III期临床试验。在2周给药方案的第1天，本品的给药剂量为180 mg/m2，每2周重复一次，在静脉滴注本品后，滴注亚叶酸(200 mg/m2，连续2小时静脉滴注)和5-氟尿嘧啶(先以剂量400 mg/m2静脉推注，之后以剂量600 mg/m2连续22小时静脉滴注)。第2天，以相同的剂量和方案给予亚叶酸和5-氟尿嘧啶。在1周给药方案中，本品的给药剂量为80 mg/m2，随后滴注亚叶酸(500 mg/m2，连续2小时静脉滴注)，然后滴注5-氟尿嘧啶(2300 mg/m2，连续24小时静脉滴注)，重复6周。另外，本药联合治疗组的至一般状态明显恶化的中位时间比单独使用5FU/FA治疗组显著延长(P=0.046)。在此III期临床试验中，使用EORTC QLQ-C30调查表进行生命质量评估。在本药组最终衰退的时间显著延迟。在整体健康状态/生命质量进展方面，本药联合治疗组尽管不显著但有轻度改善，表明本药联合治疗有效且不影响生命质量。
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