乳腺癌分子靶向治疗与生物化疗

导读：生物治疗与化疗的结合，提出了恶性肿瘤的治疗的新概念——生物化疗的概念。

    对于乳腺癌的治疗，继手术、放疗和化疗三大传统模式之后，生物治疗已被公认为治疗恶性肿瘤的第四大模式；分子靶向治疗药物的出现和在临床的广泛应用，使得生物治疗在肿瘤的综合治疗中发挥了日渐重要的作用。
   
    乳腺癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤，复发率和转移率高，全世界每年约有120万妇女发病，有50万妇女死于乳腺癌。对于乳腺癌的治疗，传统的方法是手术、放疗和化疗；此外，80年代兴起的生物治疗也已迅速发展成为继上述三种传统模式后的第四大治疗模式，在肿瘤的综合治疗中发挥着越来越重要的作用。生物治疗的一个重大进展是分子靶向治疗药物的成功应用，其中在治疗乳腺癌方面应用最广泛的药物有Herceptin（赫赛汀）、TarcevaTM和ZD1839（Iressa）。生物化疗（Biochemotherapy）是生物治疗与化疗相结合的方法，是目前恶性肿瘤治疗治疗的新模式新理念，已有许多临床试验证明，Herceptin单药治疗或与诺维本、泰索帝、泰素、健择、希罗达等化疗药联用治疗转移性乳腺癌均有较好的疗效。

    1. 腺癌的分子靶向治疗

    分子靶向治疗是指以肿瘤的原癌基因产物或其信号传导通路为治疗的靶点，通过单克隆抗体或酶抑制剂来阻断信号转导通路，从而达到抑制肿瘤生长的目的。目前已确认Her-2/neu（c-erb-B2）基因为乳腺癌的主要致病相关基因[1,3]，针对此基因的分子靶向药物即为Herceptin（赫赛汀）。

    Her-2/neu（c-erb-B2）基因的产物——Her-2蛋白在20-30％的患者中有过表达现象，此现象往往提示肿瘤的恶性程度高，进展迅速，化疗缓解期缩短，无病生存期和总生存期缩短，对三苯氧胺和细胞毒性化疗药耐药，但对大剂量蒽环类/紫杉类药物疗效好。HER2蛋白是表皮生长因子受体（EGFR）家族的一员，它的结构与EGFR极其类似，认为它是一个被激活的生长因子受体。HER-2可与EGFR家族的其他成员之间形成异二聚体，当配体与细胞表面的异二聚体受体复合物包括HER2蛋白结合后，导致细胞内酪氨酸激酶的蛋白活化，发生酪氨酸自身的磷酸化，进而引发瀑布式的连锁反应，信号转导经细胞膜和细胞间质至细胞核，激活基因，促进有丝分裂等，从而诱发肿瘤[2]。由于HER-2/neu蛋白位于细胞表面，易被抗体接近，故HER-2蛋白可作为抗肿瘤治疗的一个靶点。目前针对HER-2蛋白的靶向性治疗的最主要方法为单克隆抗体，Herceptin（赫赛汀）即是此类分子靶向治疗药物的代表。

    herceptin的活性成分为曲妥珠单抗（Trastuzumab），它是一种针对Her-2/neu蛋白设计的人源化人鼠嵌合型单抗，通过基因工程的方法将非特异性的人IgG的恒定区与鼠的抗Her-2/neu IgG的Fv区嵌合在一起，不仅对Her-2受体有高度的亲和力，还能减少体内人抗鼠抗体（HAMA）的产生，降低了免疫原性，从而可以成功地广泛应用于临床。大量的研究表明，herceptin的抗肿瘤机制包括抑制HER-2/neu蛋白与EGFR家族的其它成员发生交联形成异质二聚体，减弱细胞生长信号的传递；介导HER-2/neu受体的内吞降解以减少其细胞表面密度，抑制肿瘤的进一步生长；通过诱导P27kipi和RB相关蛋白p130，大量减少S期细胞数目；下调细胞表面的HER-2/neu蛋白、减少血管内皮生长因子的产生等，此外还可以通过介导对过度表达HER-2/neu肿瘤细胞的ADCC（抗体介导的细胞毒作用）和CDC（补体介导的细胞毒作用）等机制来抑制肿瘤生长[3]。

    Herceptin用于治疗乳腺癌的适应证是肿瘤细胞有Her-2/neu的扩增/过度表达，故在给予herceptin治疗前，应行分子病理检查，测定肿瘤组织中的Her-2状态。实验室测定HER-2状态的最常用的检测手段是免疫组化(IHC)和荧光原位杂交(FISH)。IHC用于检测肿瘤细胞膜表面过度表达Her-2蛋白，目前用于评价IHC结果的评估体系为HercepTest（DAKO，Carpinteria，CA）的0至3＋评分系统，反映了>10％的肿瘤细胞中IHC标记的方式和强度。FISH方法则用于检测肿瘤细胞内扩增的Her-2/neu基因片段。在原发肿瘤组织样本、淋巴结或转移灶中，IHC和FISH在检测HER-2扩增/过度表达方面均为很好的方法，有研究表明这两种方法之间的符合率在90％以上[4,5]。IHC检查结果为Her-2(++~+++)或FISH检查结果为(+)，则为herceptin治疗的适应证。

    目前herceptin治疗的推荐用法为：首剂4mg/kg，静脉滴注，以后每周维持剂量 2mg/kg，可一直应用至疾病进展为止。I、II期临床试验表明，Herceptin用于既往接受过较多治疗的Her-2高表达转移性乳腺癌的解救治疗，单药有效率在15-18％，中位缓解期为9.1个月，中位生存期为13个月；主要的不良事件为首次输注后的发热和寒战（40％），以及心脏毒性（4.7％）。且herceptin的单药有效率根据肿瘤Her-2的阳性强度而有所不同，Her-2(+++)的患者治疗有效率较Her-2(++)的患者高[6]。

    2.乳腺癌的生物化疗

    生物化疗（biochemotherapy）是指生物治疗和化学治疗联合应用于肿瘤防治的一种全新的综合治疗模式，是生物治疗和化疗的有机结合。Herceptin在完成前期临床研究并证明有效后，研究工作的重点便集中在与化疗药物的联合应用上。大量临床试验已证明，Herceptin除了作为二线或三线单药使用外，作为一线药物与化疗药联用的安全性与有效性，并证明Herceptin与细胞毒性药物联合应用可产生更大的临床疗效，尤其在于可改善生存情况。诺维本（NVB，长春瑞滨）、健择（GEM）、希罗达（Xeloda）、紫杉醇（TAX）等均是近年来新出现的治疗乳腺癌很有效的药物，据文献报道，herceptin与上述几种化疗药物联合应用有明确的疗效，且疗效优于单用herceptin或单用化疗[3,11]。

    体外研究表明，Herceptin和长春瑞滨（NVB）联合应用有很好的协同作用，且NVB还具有无心脏毒性、每周给药等特点，使得这一联合治疗方案很具吸引力。Burstein[12]等联合应用Herceptin与NVB（Herceptin首剂4mg/kg，以后2mg/kg/周维持，NVB 25mg/ m2/周）治疗转移性乳腺癌的II期临床研究结果显示，上述方案治疗MBC的总缓解率可达75％（CR 5%，PR 70％），其中Her-2(+++)的患者的总反应率为80％，Her-2(++)的患者为55％；Suzuki[13]等也报道Herceptin联合NVB作为二、三线方案治疗Her-2阳性的晚期MBC的总反应率可达42％。

    TAX也是治疗乳腺癌非常有效的新药，单药用于一线治疗的有效率为32～52％，二线治疗的有效率为26～33％，患者中位生存期可达2～34个月。Seidman等[7]曾在一个II期临床研究中用Herceptin＋TAX疗法观察了95名Her-2阳性和阴性的乳腺癌患者，给药方法为TAX 90mg/m2，每周一次，加标准Herceptin剂量。结果发现，Her-2阳性和阴性的有效率分别为83％和45％。Shak[8]等研究发现，在转移性乳腺癌的治疗中，单用AC方案（ADM+CTX）化疗者完全缓解率为42％，与Herceptin联用后则升高至65％，且Herceptin与紫杉醇联用的完全缓解率（57％）也较单用紫杉醇者（25％）为高。

    另外，Herceptin加GEM、Xeloda等方案的临床研究也在进行中。GEM对晚期MBC的有效率为25～46％，其疗效主要取决于给药剂量和既往是否接受过化疗；口服Xeloda对蒽环类和紫杉类药物治疗失败的晚期乳腺癌的有效率可达20％，稳定率为43％。罗荣城等[9,10]应用herceptin联合TAX、NVB、GEM、Xeloda等药物治疗Her-2/neu过度表达的转移性乳腺癌，总缓解率（CR+PR）为69.77％（30/43），其中herceptin+Taxol方案的缓解率为68.18％（15/22），herceptin+NVB(盖诺)方案为70％（7/10），herceptin+Xeloda方案为80％（4/5），herceptin+Gem（泽菲）方案为66.67％（4/6），且一般her-2(+++)患者的治疗有效率均相对于Her-2(++)的患者较高。美国的一项研究中，应用Herceptin联合GMZ治疗28例乳腺癌病人，其中CR 1例（4％）， PR 9例（32％），6例（21％）稳定。Bangemann等应用Herceptin+Xeloda治疗MBC，总反应率可达53～62％。

    3 .展望

    3.1分子靶向治疗药物的联合应用

    除了Her-2外，EGFR也是已被证实是一种影响乳腺癌治疗和预后的重要分子生物学指标，因此有人提出将抗Her-2和抗EGFR的分子靶向治疗药物联合应用于晚期乳腺癌的治疗，如Herceptin +ZD1839、Herceptin+IMC-C225等。Warburton等[14]已在体外研究中证实， Hercepein和ZD1839在抑制Her-2阳性的乳腺癌细胞的生长上有协调作用，但目前仍需要进一步的临床研究来证实。

    3.2  放射免疫靶向治疗

    随着肿瘤的人源性单克隆抗体的成功应用，采用核素（如131I、90Y等）标记单抗的放射免疫靶向治疗也有了较大的进展。这种放免靶向治疗已在NHL的治疗上取得了尤其令人瞩目的疗效，目前美国FDA已经批准了Zevalin和Bexxa两种放免靶向药物上市[15]。但对于乳腺癌是否安全有效，尚需进一步研究。

    3.3  乳腺癌的PDT治疗

    光动力疗法（PDT）是利用光敏剂和激光活化进行疾病治疗的新方法，其基本原理是通过静脉注射的光敏剂可在肿瘤部位选择性浓聚，经630nm波长的激光照射后可通过光能转化产生单态氧和自由基直接灭活肿瘤细胞，或通过血栓素A2的释放造成肿瘤滋养血管栓塞等机制达到治疗肿瘤的目的。PDT疗法对侵犯深度<0.7cm的浅表性肿瘤的治疗效果较好，对于侵犯深度超过此范围的深部肿瘤则需进行组织间光照。采用PDT方法治疗乳腺癌的体表转移灶，并与生物化疗、内分泌治疗等全身治疗联合应用，往往可以取得满意的疗效。