肾癌的基因治疗进展

 

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　　blair（1997年）统计美国近年来每10万人中死于癌症的患者，1994年为200．9人／10万，而1970年则为189.6人／10万。1994年的死亡率反高于1970年，说明20年来有关癌症的治疗未取得突破性进展。在癌症的防治工作中，结论是预防胜于治疗［1］。

　　根据美国国家癌症研究所（NCI）肾癌专题会议总结（1997年），肾癌的发病率（1975～1990年）增高了54％，仅在1996年，即诊断了近30000例新的肾癌。同年，有12000例患者死于本病。吸烟是重要的危险因素。高血压、高蛋白饮食、服用利尿剂及抗高血压药物也有一定的影响。将近一半的肾癌患者首次来院就诊时即已属晚期，约40％的患者术后复发或转移，未接受治疗者3年存活率低于5％，预后不良［2，3］。

　　肿瘤抑制基因（VHL）及Wilm肿瘤抑制基因（WT1）被认为与肾癌的发病有关。WT1可调整原癌基因bcl-2与c-myc［4］。染色体基因分析，发现在肾癌中第3号染色体短臂处存在VHL基因。在肾脏透明细胞癌中，VHL突变及杂合子缺失的百分率很高，在染色体3P13处发现DNA顺序缺失者高达97％，而VHL突变者为50％～60％。进一步发现VHL基因可调节血管内皮生长因子（VEGF），肾癌的血运非常丰富，VEGF表达很高，抑制VHL可能减少肾癌的血管形成［3-6］。1996年克隆出FHIT基因（for fragile histidine riad），该基因位于染色体3P-14、2，与酵母中的基因顺序类似，几乎所有的肺癌与食道癌、85％的肾癌、76％的宫颈癌、40％的结肠癌、30％的前列腺癌均有FHIT基因的缺失，故认为是一种新的抑癌基因。

　　肾癌中的染色体端粒酶活性亦有所增强，提示该酶在肾癌的发病中起到一定的作用，亦可作为肾癌的标记物。

　　肾细胞癌对放疗与化疗均不敏感，这给晚期肾癌的治疗带来一定的困难，肾癌细胞具有多药耐药基因（MDR-1），细胞内的P170蛋白能将进入癌细胞内的化疗物质泵出细胞外，故一般化疗的效果＜10％。而免疫治疗有一定的疗效，IL-2现认为是治疗转移肾癌的标准制剂，IL-2为T细胞的生长因子，对癌细胞并无直接的抗肿瘤细胞毒性作用，但可扩大T细胞数量，刺激活化了的T细胞增长，增强患者的免疫反应［2，3］。

　　rIL-2iL-2于1992年被FDA批准应用于治疗晚期肾癌，Rosenberg（1985）首先采用大剂量的IL-2治疗肾癌，通过对255例患者的临床总结，大剂量的IL-2可使部分患者的肿瘤全部缓解（CR）或部分缓解（肿瘤缩小50％，PR）［2，7］。总缓解率约为15％～20％，全部缓解者平均生存时间为40个月，部分缓解者为24个月。＞75％的CR患者可维持无瘤期3年以上，少数甚至超过5年。Rosenberg采用的IL-2剂量为720000IU／kg，静脉推注，每8小时一次，每周5次。副作用大，初期治疗的患者，半数以上需要使用升压药维持血压，7％的患者行气管内插管进行辅助呼吸，少数患者需要行透析治疗，死亡率近4％。患者表现高热、寒战、呕吐、腹泻，伴有心、肺、肝及肾功能不全。一般肾功能不全为肾前性氮质血症，其主要的病理生理机制为毛细血管渗透性增加，血浆外渗，致使血容量下降、器官间质水肿、低血压、水潴留及少尿，称之为毛细血管漏征候群（capillary leak syndrome），停药后副作用可于短期内恢复［2］。最近5年采用大剂量IL-2治疗的患者，则无一例死于IL-2治疗［7］。这种治疗方案不仅副作用大，而且药物价格也非常昂贵，恐难在国内推广使用。但就晚期转移肾癌而言，IL-2虽不能治愈肿瘤，但可抑制其生物进程，甚至可使肿瘤暂时消退，应该是肾癌治疗上的重大进步。Mankaff等［8］报道1例经大剂量IL-2治疗后的PR患者，采用FDG（18F-Flurodeoxy glucose）-PET扫描观察，发现肿瘤不能摄取FDG，提示肿瘤细胞已经死亡，手术时发现一个巨大坏死性肿物，病理检查不到活的癌细胞。患者已经观察30个月无肿瘤复发，并已经恢复全日工作。PR患者虽然肿瘤尚存在，也能取得类似CR的效果。

　　虽然大剂量IL-2治疗肾癌已10余年，但总的缓解率未能进一步提高，副作用也较明显，故应进一步寻求更好的治疗方案。

　　yang等［9］曾对260患者使用3种不同剂量的IL-2及不同的应用方法以观察其疗效：（1）大剂量静脉推注组，720000IU／kg每8小时一次。（2）小剂量静脉推注组，72000IU／kg每8小时一次。（3）皮下注射组，120000IU／日，每周5次。