白酪氨酸激酶：有望成为肿瘤治疗新靶点。

导读：白酪氨酸激酶：有望成为肿瘤治疗新靶点。

蛋白酪氨酸激酶（PTKs）在细胞内的信号转导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理过程。在大多数恶性肿瘤中，PTKs的基因扩增和/或过表达通常与肿瘤的异常黏附、迁移、转移、新生血管形成以及肿瘤的抗药性密切相关。因此，PTKs成为很有希望的肿瘤治疗新靶点，以酪氨酸激酶为靶点进行药物研发亦成为国际上抗肿瘤药物研究的热点。中国科学院上海药物研究所所长丁健近年来对蛋白酪氨酸激酶进行了深入的研究。 PTKs抗癌药物研发存在的问题 到目前为止，临床上使用的大多数抗癌药物为细胞毒制剂，这类药物有着不可避免的缺点，如低选择性、毒副作用强和易产生抗药性等。近年来，随着生命科学研究的飞速进展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等基本过程正在被逐步阐明。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。PTKs在信号转导中起关键作用，同时又调节细胞的增殖、分化、凋亡，并参与其他各种调节机制。过去一些年来，有30多种PTKs抑制剂或抗体处在临床研究的不同阶段，有的已经上市，包括Herceptin（Trastuzumab）、Glivec（STI571，imatinib）、Irea（ZD1839）、Tarceva和Avastin，并取得了令人鼓舞的治疗效果。 但是，PTKs抗癌药的研发仍然面临着一些很关键的问题。首先，是抗药性的出现。如Bcr-Ab1的突变常常使CML（慢性粒细胞性白血病）细胞对Gleevec耐药，导致细胞不结合药物。BMS-354825为第二代Src家族和Bcr-Ab1的双重抑制剂，可以有效地抑制多数由Bcr-Ab1突变引起的肿瘤。第二，蛋白酪氨酸激酶抑制剂对多种癌症的治疗常常有一定的局限性。有报道表明，多数对Irea有反应的患者存在表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)的突变，因此仍需要优化策略来确定肿瘤的谱系。第三，特异性与广谱性抑制剂何者更为有效。近来的研究提示，广谱性的蛋白酪氨酸激酶，如SU11248和BAY43-9006，在临床前和临床抗癌治疗中通常比特异性抑制剂疗效更好，可能是因为它们能够克服癌细胞生长中不同信号通路的冗余及通讯。最后一个问题是，如何正确评价临床试验中蛋白酪氨酸激酶的作用。与传统方法不同，患者群的预选择是前提条件，II期临床试验应尝试将恶性肿瘤的反应性与靶向抑制联系起来。 两种药物具有PTK抑制活性 近来，丁健所长所在的研究小组发现了两种具有PTKs抑制活性的药物--ZH-4B和TKI-28。ZH-4B分离自中药竹黄，对EGFR/Er-2和血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）-1酪氨酸激酶有强的抑制作用，具有抗新生血管形成和抗肿瘤的作用。TKI-28是一种广谱TPK抑制剂，可在分子和细胞水平有效抑制EGFR、Er-2、KDR、c-kit和c-Src，而对Flt-1作用很弱。它还可有效抑制人微血管内皮（HMEC）细胞的迁移，并阻断基底膜基质上培养的HMEC细胞胞管的形成。目前，他们正在对ZH-4B和TKI-28两种药物的抗新生血管形成和抗肿瘤活性机制进行更深入的研究。