分子靶向治疗研究报告

 

 

　　与本届年会主题相呼应，分子靶向治疗再度成为本届年会的主旋律。

 

　　今年的Karnofsky奖被授予洛杉矾加州大学(UCLA)Howard Hughes医学研究所和Jonsson 癌症综合治疗中心的Charles L. Sawyers教授，以表彰他在甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞性白血病、前列腺癌分子靶向治疗方面的开创性工作以及最近在甲磺酸伊马替尼耐药机制研究上的重大突破。Sawyers教授在开幕式上题为“分子靶向治疗——未来的挑战”的Karnofsky奖纪念演讲中指出：“过去几年里，基础研究为我们带来大量可用于指导临床实践的肿瘤生物学知识，隔断肿瘤学基础研究和临床实践之间的这堵墙正在消失。绝大多数临床肿瘤学医师已经接受这一观念，并积极迎接这一观念带来的新的挑战。”

 

　　在靶向治疗领域，表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂、血管生成抑制剂、细胞周期微管稳定剂、细胞周期依赖激酶抑制剂、肿瘤疫苗和反义核酸等方面均有令人振奋的研究结果公布。

 

　　Vanderbilt大学医学中心Sandler教授报告了COG－E4599研究的结果，在非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)病人中比较标准化疗方案(紫杉醇+卡铂)及标准化疗方案联合贝伐单抗(Bevaciｚumab)对Ⅲb或Ⅳ期非鳞NSCLC疗效。中位随访9.4个月的中期结果显示，标准联合化疗组 444例　和联合贝伐单抗组434例　的中位生存期分别为10.2个月和12.5个月，临床缓解率分别为10%和27%，肿瘤无进展生存时间分别为4.5个月和6.4个月。Sandler教授指出，这是第一项证实标准治疗联合靶向药物能改善NSCLC病人生存期的临床研究，提示贝伐单抗等血管生成抑制剂在肺癌治疗中可能占有一席之地。

 

　　宾州大学Giantonio教授代表东部肿瘤合作组ECOG　报告了E3200试验的研究结果。该试验对以往接受化疗的晚期结直肠癌病人采用大剂量贝伐单抗(10 mg/kg)联合FOLFOX4方案(289例，A组)、FOLFOX4化疗290例，B组　和贝伐单抗单药243例，C组　治疗。结果显示，中位随访18.7个月后，联合应用贝伐单抗和化疗的病人较单用化疗及单用贝伐单抗的病人有明显的生存优势，3组中位生存时间分别为12.9、10.8和10.2个月A比B，P＝0.0018　，中位无进展生存时间分别为7.2、4.8和2.7个月A比B，P＝0.0001　，客观有效率分别为21.8%、9.2%和3%A比B，P＝0.0001　。Giantonio教授认为，E3200试验结果的重要性在于，该试验采用FOLFOX4方案这一近年来公认的一线治疗转移性结直肠癌的有效方案，尽管是一个二线治疗试验，但却是第一个贝伐单抗联合FOLFOX4方案的Ⅲ期临床研究，其在生存方面的优势提示在FOLFOX4一线治疗结直肠癌的基础上加用贝伐单抗可能优于单用FOLFOX4方案。

 

　　出人意料，设计与E3200类似的CONFIRM－1研究却未能证实靶向新药PTK/ZK对晚期结直肠癌有效。由UCLA的Hecht教授报告的这项国际多中心、随机、双盲对照研究，探讨了一种通过抑制VEGF酪氨酸激酶来阻断血管和淋巴管生成的新型口服靶向新药PTK/ZK联合FOLFOX4方案对晚期结直肠癌的疗效。共1168例患者入组，虽然结果显示出PTK/ZK+FOLFOX4组在肿瘤无进展时间方面有所改善，但未显示出统计学差异。研究者认为对于PTK/ZK还需要更充分的研究评价。

 

　　阿肯色大学医学中心Barlogie教授报告了血管生成抑制剂沙利度胺(thalidomide)治疗多发性骨髓瘤的研究的最新结果。该项研究评价沙利度胺联合多发性骨髓瘤标准治疗方案能否进一步提高疗效。标准治疗组和沙利度胺+标准治疗组患者分别为323例和345例，中位随访35个月，两组临床完全缓解率分别为43%和62%(p<0.001)，5年无病生存率分别为40%和55%(p＝0.029)，但总生存率两组近似。联用沙利度胺显著推迟了患者的肿瘤复发时间。研究者同时发现，联用沙利度胺组患者的深部静脉血栓、神经毒性发生率明显增高。因此，更长时间的随访和患者亚群的分层分析和筛选，将会对沙利度胺的客观疗效和毒性反应给出更准确的评价。

 

　　加州大学旧金山医学中心的Rini博士报告，AG－013736，一种新型的、口服多靶点酪氨酸激酶受体拮抗剂有望用于晚期肾细胞癌的治疗。在这项Ⅱ期临床试验中，采用细胞因子免疫治疗无效的转移性肾透明细胞癌病人52例　接受AG－013736治疗，40%(21例)的病人获部分缓解(肿瘤体积缩＞30%)。中位随访1年，仅25%(13例)的病人出现疾病进展，最常见的不良反应高血压也易于通过药物控制。该研究进一步证实靶向阻断RCC的VEGF通路可带来有意义的临床结果。

 

　　加拿大玛格丽特公主医院Moore教授报告了一项比较erlotinib联合吉西他滨与单用吉西他滨对晚期胰腺癌患者疗效的国际多中心Ⅲ期临床试验(PA.3)的结果。erlotinib+吉西他滨组在总生存期(6.37个月对5.91个月)、无进展生存期(3.75个月对3.55个月)及临床缓解率(57.5%对49.2%)等方面均优于单用吉西他滨组。这是多年来首次证实EGFR酪氨酸激酶抑制剂联合化疗比化疗更有效。但专家指出，该结果仍有争议，有待更多大规模临床试验的验证。

 

　　此外，大会还报告了一些细胞周期靶向药物(epothilone、ixabepilone、seliciclib和indisulam)、疫苗(IGN－101和MDL－010)以及反义寡核苷酸药物G－3139和OGX－011　的Ⅰ期或Ⅱ期临床试验结果，显示出这些药物对乳腺癌、黑素瘤、胃肠道肿瘤和NSCLC等肿瘤具有潜在的应用前景。

 

　　随着对肿瘤生物学行为认识的深入，选择性作用于肿瘤细胞分子靶点的靶向药物的疗效已获得初步证实。近年来该类产品层出不穷，预示着人类攻克癌症的征途充满希望。我们有理由期待更多靶向新药走上舞台，带来更精彩的演出。