NEJM：自噬、疾病及临

导读：如果有关自噬研究的进展继续不断加快，那么有关自噬的药物有可能最终为人类疾病带来福音。

　　自噬现象可能对癌症的发生和发展以及对这种疾病治疗干预的效果产生多重因素的影响。在大约40%～75%的人类乳腺、卵巢和前列腺肿瘤患者人群中，位于染色体17q21上的BECN1单等位基因发生重排。临床研究显示，预后差与肿瘤组织中存在Beclin1异常表达及侵袭性表型相关。

　　人类癌症标本中的研究发现其他自噬蛋白表达也存在改变(例如在前列腺癌中ATG5表达上调)。此外，一些自噬基因的染色体畸变在人类癌症中频频发生。在人类肿瘤中LC3印迹表达水平升高与对全身化疗的反应相关。

　　然而，在已经验证的肿瘤中，对于那些处于代谢应激状态和处于来自治疗干预选择压力下的肿瘤细胞，自噬有可能为其带来生存优势。自噬受到抑制后，可进而抑制胰腺癌细胞的生长。自噬有可能导致肿瘤细胞对化疗药物的获得性耐受，自噬基因(ATG5和ATG7)敲除可增加治疗性细胞的杀伤力。尽管在化疗过程中肿瘤自噬的促存活作用已得到普遍认可，对比的结果表明，在肿瘤细胞的凋亡-抵抗作用中，自噬有可能通过相关细胞死亡通路来促进化疗或放疗诱导的细胞毒性。目前还需要更多的研究来阐明自噬和肿瘤的获得性耐药之间的复杂关系。

　　自噬与神经病变疾病

　　神经病变疾病是年龄依赖性、遗传性或散发性的疾病，其表现为进行性神经功能丧失。它们的发病机制的共同特征为线粒体功能失调和蛋白聚集物的积累。自噬在神经病变病症中出功能失调。例如，在阿尔茨海默病患者的脑内发现自噬体的积累加快。通过为易聚集蛋白的清除提供一种选择性通路，自噬体的形成在神经病变疾病中可能代表一种适应性过程。

　　亨廷顿病和相关多聚谷氨酰胺病症都涉及富有多聚谷氨酰胺延伸的突变蛋白的积累。在亨廷顿病患者的神经元中，突变型亨廷顿蛋白(mhtt)可形成核周细胞质聚集物和核内包涵体，可通过自噬通路被降解。最近的研究表明，mhtt可直接干扰自噬体的识别，因此使得自噬通路失去效用。在亨廷顿病中，自噬受损的另一种机制是将mhtt聚集物中重要的自噬蛋白分隔开。

　　阿尔茨海默病涉及过度磷酸化微管相关蛋白tau的异常积累，导致神经原纤维缠结的形成和β淀粉样肽(Aβ)在神经斑中积累，这有可能损伤溶酶体的功能和这种蛋白的自噬清除。此外，含有γ分泌酶和涉及Aβ产生(从前体形式)相关酶的自噬体，有可能在自噬体-溶酶体融合受损的情况下合成Aβ。

　　尽管α-突触核蛋白是一种自噬底物，但这种蛋白的积累可对自噬产生不得影响，从而干扰其自身的清除。因此，自噬似乎是一种对神经病变产生的最初的适应性反应，它易受到底物病理性积累的抑制，它也有可能是一种因修复失败而导致疾病进展的机制。

　　自噬与感染性疾病

　　自噬可调节先天性免疫应答和适应性免疫应答。一些医学上重要的人类病原体在体外可被其降解，这些病原体包括细菌(例如A组链球菌、结核分枝杆菌、弗氏志贺菌、肠沙门菌、单核细胞增多性李斯特菌以及土拉弗朗西斯菌)、病毒[如单纯疱疹病毒1型(HSV-1)和奇昆古尼亚病毒]和寄生虫(如刚地弓形虫)。已有研究显示自噬基因在体内起保护作用，抵抗这些病原体的入侵。最近的研究已经阐明，细胞内细菌和病毒也是自噬体降解的目标。

　　这样，在药理学方面，自噬作用的上调意味着以细胞内病原体为目标的自噬体的形成上调，因此对微生物毒力因子(可阻断宿主的自噬防御)的抑制，有可能成为某些感染性疾病的治疗新策略。值得注意的是，在人巨噬细胞中，维生素D和西罗莫司(以前称为雷帕霉素)可通过一种自噬依赖性机制抑制人类免疫缺陷病毒和结核分枝杆菌的复制。此外，标准抗结核药物的抗分枝杆菌作用与自噬的诱导相关。

　　作为适应性免疫的调节因子，自噬的重要性在爱泼斯坦-巴尔(EB)病毒感染和单纯疱疹病毒感染的实验中中得以充分体现，MHCⅡ类抗原向CD4+T细胞的呈递分别被ATG12和ATG5的敲除所抑制。流感病毒基质蛋白(MP1)成为自噬体的靶点增强了抗MP1 CD4 T细胞反应，并且对于西罗莫司处理的受分枝杆菌疫苗株感染的树突状细胞进行免疫接种的小鼠模型，在与强毒性结核分枝杆菌的斗争中，CD4+ T细胞介导的保护作用得以增强。因此，自噬依赖性的适应性免疫应答有可能有益于疫苗的开发研究。

　　自噬与心血管疾病

　　自噬的调节也与心脏疾病相关，包括心肌病、心脏肥大、缺血性心脏病、心力衰竭以及缺血-再灌注损伤。溶酶体相关膜蛋白2(LAMP2)的遗传性X连锁缺陷可导致心肌病[被称为达农(Danon)病]。在有这种疾病的患者中，线粒体功能失调证据显示心肌细胞自噬体的数量增加，如来自心力衰竭患者的心脏组织。

　　实验性缺血-再灌注损伤往往与自噬形态学指标相关，导致后者对应激信号(包括ATP耗竭、缺氧和Ca2+平衡改变)的反应得到增强，并有可能在损伤的不同阶段发挥不同作用。在来自动脉粥样硬化斑块的巨噬细胞中，自噬体的数量明显增加。通过预防巨噬细胞凋亡和斑块坏死，自噬可发挥稳定动脉粥样硬化斑块的作用。

　　自噬在临床中的应用

　　当前，在人类疾病中自噬的治疗靶点受到以下几方面的限制：对自噬的发病机制了解不完全，可影响自噬的化合物缺乏特异性，以及可利用的临床有效的候选疗法有限。自噬药物对某些疾病(即感染性或神经病变疾病)有益。西罗莫司，一种临床上获准的mTOR抑制剂，已在实验模型中被用于增强自噬作用。细胞质或组蛋白脱乙酰基酶(即sirtuin-1、HDAC1、HDAC2以及HDAC6)或具有启动或调节自噬作用的功能。因此，HDAC抑制剂或溶酶体酸化抑制剂(例如氯喹和羟氯喹)也可能用于自噬的调节。当前的临床试验正在检测自噬在疾病中作为靶点的有效性。研究者对氯喹及其衍生物羟氯喹在化疗中增加疗效的作用进行检测[例如在用氯喹预防侵袭性乳腺肿瘤试验(ClinicalTrials.gov编号NCT01023477)及MK-2206和羟氯喹治疗实体肿瘤和前列腺癌的1期试验(NCT01480154)]，包括氯喹治疗导管癌和羟氯喹治疗胰腺癌、乳腺癌和非小细胞肺癌。许多自噬蛋白以及药物抑制剂(例如氯喹)有可能独立影响自噬激活的生物学过程，这也使得药物的设计更加复杂。

　　对自噬用于疾病预防的机制(或若干机制)的了解不断得到改善，这可能促进发现新的诊断和治疗靶点。对自噬激动剂(包括自噬的上游调节因子和下游靶点)或拮抗剂药物展开筛查，也有可能发现额外的治疗靶点。如果有关自噬研究的进展继续不断加快，那么有关自噬的药物有可能最终为人类疾病带来福音。