低度恶性淋巴瘤的抗体治疗--抗CD20抗体的专利情况分析

导读：低度恶性淋巴瘤的抗体治疗--抗CD20抗体的专利情况分析

作为B 淋巴细胞表面膜蛋白,CD20 与B 淋巴细胞Ca2 的跨膜传导密切相关,CD20 对B 淋巴细胞的增殖和分化具有调节作用。由于CD20 仅在前-B淋巴细胞、未成熟B 淋巴细胞、成熟B 淋巴细胞、激活B 淋巴细胞中表达,而在浆细胞、淋巴多能干细胞以及其它组织均无CD20的表达,在人体血清中亦无游离CD20的存在。因此CD20可作为B 淋巴细胞瘤治疗的一个很好治疗靶点。

一、 抗CD20抗体的临床应用

目前已获得批准用于临床治疗的抗CD20抗体有Rituxan、Zevalin和Bexxar三种，其中Rituxan为美国基因科技公司生产以CD20为靶点的人源化抗CD20 单克隆抗体，于1997年11月获得FDA的批准，用于治疗复发性或顽固性低度或滤泡性非霍奇金淋巴瘤临床治疗。1998年，欧盟也批准该药上市，商品名为MabThera。到2002年，全球已有56个国家批准Rituxan的临床应用。Zevalin为美国IDEC药物公司生产的放射性Y90标记的鼠抗CD20抗体，于2002年2月获得FDA批准，用于治疗非霍奇金淋巴瘤。这是FDA 批准的第一个用“免疫放射治疗”方法杀灭肿瘤的药物。批准的治疗方案是Zevalin 与Rituxan 配伍应用于对标准化疗无效或单用Rituxan治疗无效的NHL 病人。Bexxar为美国科雷莎公司（Corixa Corporation）和葛兰素史克公司共同开发生产的放射性I131标记的鼠抗CD20抗体，于2003年6月获得FDA批准，用于治疗CD20阳性的小囊性非霍杰金氏淋巴瘤化疗复发、Rituxan治疗无效的病人。

三、2000年至今有关新抗CD20抗体的专利

2000年至今有关新抗CD20抗体的专利申请主要有五项，其中三项为人源化抗CD20抗体，分别为：

美国GENENTECH公司于2003.12.16（优先权：US434115P 16 Dec 2002; US526163P 01 Dec 2003）申请的世界专利WO2004056312公开了一种新的人源化抗CD20抗体，含有抗人CD20抗体的重链的CDR3区和人重链VHIII的FR区，获得的抗体的ADCC活性是Rituxan的10倍。目前该项的专利已经在澳大利亚公开：AU2003301079。

英国MCCALL JOHN DOUGLAS和 美国免疫医学公司（IMMUNOMEDICS）于2003.2.14（优先权：US356132P 14 Feb 2002;US416232P07 Oct 2002; US366709; 14 Feb 2003）申请的世界专利WO03068821一种人源化抗CD20抗体，含有至少一个鼠抗CD20 MAb可变区的CDRS和一个人MAb可变区的FRs。目前该项的专利已经在澳大利亚和美国公开：US2003219433；AU2003208415。

美国IDEC药物公司于2001.10.22 (优先权：US241022P 20 Oct 2000;US982849 22 Oct 2001) 申请的世界专利WO0234790公开了一种人源化的抗CD20抗体，含有人IgG3的不变区和RlTUXAN抗体的重链及轻链的可变区。目前该项的专利已经在澳大利亚和美国公开：AU200213357；US2002128448。

美国SEATTLE GENETICS公司申请的世界专利WO2004032828(优先权：US400404P 31 Jul 2002)公开了一种抗CD20抗体与非放射性细胞毒性物的偶联物，其中的细胞毒性物的ICso比阿霉素低40-4000倍，细胞毒性物为长春花碱，鬼臼毒素，紫杉烷, 浆果赤霉素的衍生物等。目前该项的专利已经在澳大利亚公开AU2003294210-A1。

日本KYOWA HAKKO KOGYO KK于2002.12.24申请的世界专利WO03055993(优先权：JP392753 25 Dec 2001; JP106948 09 Apr 2002; JP319975 01 Nov 2002)公开了一种抗CD20抗体，其Fc区以N-糖甙与糖链相连接。目前该项的专利已经在澳大利亚、美国和欧洲公开：AU2002360029；US2004093621；EP1469065。