K-ras基因与胰腺癌

导读：K-ras基因是一种原癌基因，位于染色体12p12.1上，编码的p21蛋白具有重要的信息转导作用。突变后的ras基因所编码的蛋白会丧失灭活功能，从而刺激细胞自发性生长和分化，导致肿瘤发生。

    K-ras突变见于80%～95%的胰腺癌中。大多数报道认为，K-ras突变与胰腺癌预后、分期无关。

　　1.　胰液的应用

　　最初认为K-ras突变是与胰腺癌有关的特异性变化，可以作为判断胰腺癌存在的敏感标记物。最近研究发现，胰腺良性肿瘤、慢性胰腺炎或胰腺囊肿中也存在较高的K-ras突变率，因此，不能仅依据K-ras突变来诊断胰腺癌。Tateishi等于注射胰泌素后在内窥镜胆道造影(ERCP)下收集胰液检测，结果K-ras突变率在单纯性胰腺囊肿为43%(6/14)，胰腺癌中为50%(10/20)，导管内乳头状瘤为60%(9/15)，在慢性胰腺炎为17%(1/6)。由于这种方法特异性较强，对于胰腺癌的筛选诊断有一定的实用性。

　　2.　粪便的应用

　　Caldas等用斑点杂交技术检测出胰腺癌患者粪便中K-ras突变率为55%(6/11)。与直接收集胰液相比，粪便中检出率较低。并且25%大肠癌和30%大肠腺瘤粪便中也可检出K-ras变异，所以这种方法的特异性不高。但由于简单易行，可用于胰腺癌的普查。

　　3.　外周血浆的应用

　　此方法与上述方法相比，具有简单、无损伤、准确性高和可反复检测等优点。Hugh等采用RFLP-PCR法检测到胰腺癌患者外周血浆K-ras突变率为81%(17/21)，5例健康人和3例慢性胰腺炎者均为阴性。4例疑诊患者在确诊为胰腺癌之前，其血浆均检出K-ras突变，而活检标本组织学检测和组织DNA检查均为阴性，直到确诊时才出现阳性。由此可见，血浆K-ras突变检测的敏感性高于常规肿瘤诊断方法，将来可望成为诊断胰腺癌的快速准确的方法。另一项研究发现，胰腺癌患者血浆K-ras突变率为57%(12/21)，且K-ras基因突变阳性者的肿瘤比阴性者大，切除可能性小。手术及放化疗后血浆K-ras基因突变监测发现，持续阳性者复发早，提示这类患者预后差。可见这种方法还可用于评估肿瘤的大小、切除的可能性以及预后。另外，虽不能说血中微量癌细胞经血行后全部形成转移灶，但这种检查在辅助疗法选择上有一定的参考价值。

　　4.　分子病理分期方面的应用

　　胰腺癌区域淋巴结的转移情况主要由常规病理决定。常规病理切片存在取样误差，且微转移或浸润灶不易识别。Demeure等用PCR-RFLP法检测了22例胰腺癌的区域淋巴结，常规病理分期均为Ⅰ期(T1～2N0M0)。结果有至少一个淋巴结检测到K-ras突变的病例占73%(16例)。因此，可以通过检测K-ras突变来证实常规病理难以发现的淋巴结微转移，而淋巴结微转移是胰腺癌预后差的一个原因，并且辅助性放化疗可提高这类患者的生存率。另外，这种分子病理学方法也可用于检测腹腔冲洗液、肝脏活检组织、肿瘤切缘的情况以及鉴别来源不明的转移癌。Inoue等检测了17例胰腺癌患者的腹腔冲洗液以及随机肝穿刺标本，结果13例发现隐匿性肝转移，2例腹腔冲洗液阳性，而常规病理与细胞学检查均为阴性。可见分子病理学有助于胰腺癌准确分期，对选择治疗方案和判断预后有指导意义。