脑转移癌的药物治疗现状及进展

导读：脑转移癌(metastatic brain tumors，MBT)是肿瘤常见的并发症之一，占全部成年恶性肿瘤患者的20～40％。

    临床上，单发脑转移较少见，主要见于乳腺癌、结肠癌及肾细胞癌；2／3 的MBT患者通常在就诊时即存在2个以上脑转移病灶，尤以恶性黑色素瘤和肺癌患者多见。主要临床表现为头痛、记忆障碍、和癫痫发作，也可见行动困难，偏盲或失明、语言障碍、感觉丧失等。虽然CT检查是脑转移的1种有效的筛查手段，但对于多发的、体积小以及后颅窝内的转移病灶MR／检查更为敏感。 脑转移患者的预后通常较差，若不给予任何治疗，通常在4周内死于神经系统退化，放疗可延长患者的生存期，但多数研究报道常规放疗后患者的中位生存期(median survival time，MST)为12—20周不等。

    近年来，立体定向放疗如刀和x刀的问世也显示出令人满意的疗效，能明显控制局部肿瘤生长，对于孤立病灶的MBT患者局部手术切除也是有效的治疗手段。近10余年来，化疗已逐渐成为MBT治疗的种切实有效的手段，尤其是复发的脑转移患者。既往多数学者认为化疗药物难于透过血脑屏障(blood brain barrier，BBB)和进入肿瘤细胞以及脑转移灶固有的化疗耐药性等影响了化疗的疗效。

    然而， 近年的动物实验显示，脑转移病灶的BBB已遭到破坏，失去了阻挡化疗药物通过的作用；另外，已产生全身耐药的化疗药物不 一定对脑转移灶无效。目前对化疗比较敏感的转移性脑肿瘤包括乳腺癌、小细胞和非小细胞肺癌、生殖细胞肿瘤、卵巢癌。 本文对近年来文献作一综述，并提出可供参考的化疗方法。另外对已开展的临床试验及新药研发趋势作一展望。
   
    1 脑转移癌的传统化疗方法
    
    脑转移最常用的化疗方法是在常规放疗前或同步给予。最 常使用的化疗药物包括DDP、VP．16和CTX。在19例小细胞肺 癌脑转移患者中，12例患者于放疗前接受了每3周1次的CTX +VCR+VP一16静脉化疗，其中10例获得影像学或临床缓解，9 例CT显示肿块明显缩小(CR 1例，PR 8例)，1例神经系统症 状明显改善但缺乏影像学随访证据，中位肿瘤进展时间(median time to progress，MTI‘P)为22周，总体MST为28周。 Franciosi和Coeeoni等 探讨了伴有脑转移的56例乳腺癌、43例非小细胞肺癌和8例恶性黑色素瘤患者接受每3周1 次的DDP+VP一16静脉化疗的疗效，达到客观缓解的患者包括

    作者单位：300060天津医科大学肿瘤医院化疗科乳腺癌(CR7例，PR 14例)和肺癌(CR 3例，PR 10例)，而恶 性黑色素瘤患者未见临床缓解，总体客观缓解率为30％ (34／ 89)，MTYP为15周，MST为27周。 Bemardo等对22例非小细胞肺癌脑转移患者于放疗前 给予每3周1次的NVB+GEM+CBP静脉化疗，其客观缓解率 为45％(CR 3例，PR 6例)，M1TI 为25周，总体MST为33周，客观缓解组为48周。 近年来，多项关于化、放疗联合治疗脑转移患者的Ⅲ期临床 研究见诸于国际著名杂志。

    Robinet等 采用DDP+NVB方案 治疗了176例非小细胞肺癌患者，所有患者接受了全颅放疗(30 Gy／10次)，其中50％患者放疗与化疗同步进行，而另一半患者 则延迟了2周开始放疗。两组的客观缓解率(27％ ，33％)、MT— TP(13，11周)和MST(24，21周)基本相同，说明放疗时间的选 择对研究终点没有明显影响。Postmus等采用VM．26每3周1 次方案治疗了120例非小细胞肺癌患者，半数患者也接受了全颅放疗(30 Gy／10次)，化放疗联合患者的1TrP(7，12周)和客观 缓解率(22％ ，57％)均明显改善，但生存期(3．2，3．5个月)无明 显延长。Ushio等报道了类似的结果，100例肺癌患者给予单纯全颅放疗(35～39 Gy)或与甲基CCNU或ACNU+替加氟化疗联合，化放疗联合明显改善了患者的客观缓解率，但总体MST 仍较低，两组间无统计学差异。

    伊立替康(CPT一11)为半合成喜树碱衍生物，易于透过灵长 类动物模型和人类的BBB。多个欧洲协作组评估了单药CPT．11(1．5 mg／m 连用5天，每3周1次)治疗小细胞肺癌脑转移患者的疗效。结果显示，客观缓解率延长，30％一60％患者达到客观缓解。Oberhof等使用相同方案治疗了16例乳腺癌脑转移患者，6例患者达到客观缓解，1例CR，5例PR。近期的1 项I期临床试验评估了替莫唑胺(50～200 mg／m。)+CPT一11(1～1．5mg／m )连用5天，每28天1个周期方案的耐受性。25 例实体瘤患者(如黑色素瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌)接受了治 疗，主要毒副反应为血液学毒性，3例患者达PR。

    2 替莫唑胺在治疗脑转移癌中的应用

    替莫唑胺(Temozolomide，Temodar)为烷化剂氮烯咪胺的咪唑四嗪类衍生物，具有抗全身及中枢神经系统恶性肿瘤的作用。 在生理PH条件下，替莫唑胺转化成具有活性的5一(3一甲基一1一三氮烯基)咪唑4．羧酰胺类药物(MTIC)。它主要通过甲基化来干扰DNA复制，其抗肿瘤作用呈时间依赖性。由于替莫唑胺在酸性PH值条件下呈稳定状态，口服后迅速吸收，具有近100％的生物利用度，可透过BBB和脑肿瘤组织。

    替莫唑胺目前已被FDA批准用于治疗复发性恶性脑胶质 瘤，而对于MBT的治疗正处于研究阶段。在Abrey等进行的Ⅱ期临床试验中，41例放疗后进展的MBT(24例肺癌、10例乳腺癌、3例黑色素瘤)患者接受了单药替莫唑胺(连5天，每28 天1个周期)治疗，34例患者参与了评估，神经系统检查显示2 例PR(均为非小细胞肺癌)9例sD，总体MST为26．4周，耐受性良好，最常见的毒副反应为血液学毒性。

    在另一项Ⅱ期临床 研究中，Christodoulou等对28例复发或进展的MBT(17例肺癌、4例乳腺癌)患者给予了相同的治疗方案。24例患者参与了评估，1例PR，4例sD，19例PD，MTYP和MST分别为12周和18周。Friedman等采用替莫唑胺连用7天、休息7天的方法治 疗了24例难治性MBT(12例乳腺癌、9例肺癌)患者。在19例可评估患者中5例SD，14例PD，生存期和1TrP数据尚未获得。

    最近的一项研究报道，2例肺癌脑转移患者接受替莫唑胺+口服VP一16或GEM治疗后，病情均达PR，且耐受性良好，神经症状得到改善。另有文献报道1例罕见的感觉神经母细胞瘤颅内扩散患者在接受替莫唑胺治疗后，病情得到了极大控制且持续稳定了近2年。然而，也有不同的报道。

    Dziadziuszko等采用单药替莫唑胺(每天200 mg／in ，连用5天，每28天1个周期)治疗了12例非小细胞肺癌患者，结果所有患者均进展。部分学者认为替莫唑胺可能是1种放疗增敏剂。

    一项Ⅱ期 临床研究显示，20例MBT(11例肺癌、3例乳腺癌、3例直肠癌)患者在放疗期间或放疗后接受了替莫唑胺治疗，经放疗和6周 期替莫唑胺化疗后，3例CR，8例PR，8例sD，随访8个月后14 例患者仍然存活。Antonadou等进行了另一项Ⅱ期随机临床研究，52例初诊MBT(肺癌和乳腺癌)患者分别接受了单纯放疗(40 Gy)或放疗联合替莫唑胺治疗，放疗联合替莫唑胺治疗与单纯放疗相比，改善了客观缓解率，且神经系统症状也获得明显改善。多位学者报道了恶性黑色素瘤脑转移患者对替莫唑胺单药或与其他化疗药物联合治疗是有效的。Biasco等报道了1例57岁、男性多发脑转移患者在接受标准的替莫唑胺(每天200 mg／m ，连5天，每28天1个周期)治疗6周期后达CR。

    一项Ⅱ期临床研究显示15 1例恶性黑色素瘤患者在接受了标准剂量的单药替莫唑胺化疗而未接受任何形式的脑部放疗，结果1 例CR，8例PR，40例SD，总体MST为2．2～3．5个月。Bafalou— kos等采用替莫唑胺单药或与多西紫杉醇或DDP联合治疗了25例患者，结果显示6例PR，5例sD，无CR患者，总体MTYP仅2．0个月，总体MST为4．7个月。反应停是1种相对有效的血管生成抑制剂，Hwu等 最先报道了1例43岁、女性多发脑 转移患者接受了替莫唑胺(每天75 mg／in ，连6周，休息2周，每8周1个周期)联合反应停(每天200 mg，滴定至每天400 mg)治疗，9周期化疗后患者病情达CR，且耐受性良好。

    在另一 项Ⅱ期随机临床研究中，181例恶性黑色素瘤Ⅳ期患者(21例合并脑转移)接受了替莫唑胺(每天3次或者每天1次)联合 IFNct-2b或反应停治疗，在接受替莫唑胺联合反应停治疗的脑 转移患者中仅1例达到PR，而其他20例患者的病情均迅速恶化。上述报告结果不一，有待大宗前瞻性的研究结果。

    3 动脉灌注化疗在脑转移癌治疗中的应用
    
    多数学者为了增加化疗药物的剂量强度选择经由动脉内 (IA)给药。转移性脑肿瘤包膜完整且为非浸润性生长，而且 CT和MRI显像表明强化的脑转移灶存在丰富的动脉血液供应 和血管肿瘤屏障损伤，因此，经肿瘤局部动脉血管给药更利于转 移性肿瘤细胞对化疗药物的暴露。

    药理学研究显示：IA给药能 使瘤体内的药物浓度比IV给药至少增加3～5．5倍。 IA化疗需要选择具有快速全身清除特点的灌注药物，如 BCNU、DDP、CBP和VP一16。Yamada等采用IA BCNU治疗了35 例发生脑转移的肺癌和恶性黑色素瘤患者，12例达到客观缓解 (6例CR，6例PR，全部为肺癌患者)且MST为16周，主要神经 毒性反应包括输注疼痛、癫痫发作、一过性意识模糊。Cascino 等也采用IA BCNU(每5～6周1次)治疗了31例放疗后进展的 MBT患者，其中5例PR(3例肺癌，1例乳腺癌，1例恶黑)，MST 为17周，毒性反应与Yamada等报道相同。

    Madajewicz等 采 用IA DDP和VP一16(每3周1次)治疗了28例MBT患者，结果 显示6例达CR，6例达PR，其MST为28周，多例患者出现了明显的神经毒性。 Newton等 钊近来采用连续2天IA灌注CBP联合IV VP一 16，每4周1次。治疗24例(11例肺癌，9例乳腺癌，2例结肠 癌)MBT患者，绝大多数患者为多发脑转移且全颅放疗失败，结果显示，6例CR，6例PR，1例MR，总体MTYP为16周，缓解者 为30周，总体MST为20周。此方案耐受性良好，主要表现为 血液学毒性。随后又开展了IA灌注CBP(200 mg／in ，连用2 天)和替莫唑胺(150 mg／m ，连用5天)每4周1次治疗复发或 有症状的残余MBT患者的I／Ⅱ期临床研究。此研究的I期部 分已经完成，显示此方案的耐受性良好，主要表现为血液学毒性，经MRI检查随访发现有达PR和SD的病例。

    4 脑转移癌的分子靶向治疗
    
    随着人们对肿瘤形成和转移的分子生物学的不断认识，目前已将分子靶向治疗作为恶性肿瘤的治疗策略。治疗的靶点包括生长因子受体及其酪氨酸激酶、内源性信号传导通路、基质金属蛋白酶、细胞周期通路和细胞凋亡途径等。

    Grossi等近来探讨了赫赛汀治疗乳腺癌MBT动物模型的疗效。将转染的Her2过表达的转移性乳腺癌细胞植入无胸腺鼠的颅内，将赫赛汀(2 mg／kg)经由颅内微灌注或腹膜内注射到鼠体内，与生理盐水和同种单克隆抗体进行对照。腹膜内注射赫赛汀鼠的MST为26．5天，而颅内微灌注鼠的MST明显延长(52天，P= 0．009)。推论，无论采用任何技术如颅内微注射，一旦赫赛汀通过BBB就具有抗Her2过表达的乳腺癌MBT的活性。

    另一个分子靶向药物为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂．甲磺酸伊马替尼(Gleevec，STY71)。Brooks等报告了1例男性、75岁、C—KIT表达阳性的GIST患者，行动困难，MRI检查显示为轻微脑膜病变合并脑浸润和脑水肿，经甲磺酸伊马替尼(400 mg每 天2次)El服治疗2个月后，神经系统功能和步态得到改善， MRI扫描随访发现脑膜和脑实质异常达到CR。表明伊马替尼可能具有治疗C—KIT阳性表达GIST的MBT患者的作用。

    吉非替尼(Gefitinib，Iressa)是另一个蛋白质酪氨酸激酶抑制剂，具有选择性抗EGFR活性。多位学者近来发表了应用吉非替尼治疗非小细胞肺癌MBT的病例报告，其中多例达到客观缓解，包括CR状态且耐受性良好。随后Ceresoli等进行了一项回顾性的Ⅱ期临床研究，41例非小细胞肺癌患者接受了吉非替尼(250 mg每天1次口服)治疗，37例既往曾接受过化疗， l8例接受了脑部放疗。

    结果显示，4例达PR，7例达CR，总体无进展生存期为3个月，PR患者的中位缓解期为l3．5个月。 根据已有的文献报道显示MBT对化疗是有效的，无论是初治还是复发患者，无论是传统的还是新技术(如：替莫唑胺，IA 化疗)均表现出明显的抗癌活性。Ⅲ期临床研究数据显示放化疗联合比任一单独治疗更有效。为探讨MBT患者的合理化疗用药尤其是新出现的分子靶 向药物，需要在今后的5年继续开展更多的I、Ⅱ和Ⅲ期临床试验。